Las Reacciones Cutáneas Son los Efectos Adversos Más Frecuentes Asociados con los Fármacos

• AUTOR:Valeyrie-Allanore L, Sassolas B, Roujeau J
• TITULO ORIGINAL: Drug-Induced Skin, Nail and Hair Disorders
• CITA: Drug Safety 30(11):1011-1030, 2007

 

Introducción

El compromiso cutáneo es una de las manifestaciones adversas más comunes asociadas con los fármacos. Se estima que alrededor del 3% de los enfermos internados presenta una reacción adversa cutánea (RAC) y que el 0.1% tiene una RAC grave que puede dejar secuelas. El índice de mortalidad atribuible a las RAC en los pacientes internados es del 0.1% al 0.3%. El diagnóstico precoz y la interrupción del tratamiento son aspectos esenciales para reducir la morbilidad. Todavía no se conocen con precisión los mecanismos que participan en las RAC pero muchos de ellos obedecen a reacciones inmunitarias; la clasificación de Gell y Coombs puede ser de ayuda en este sentido. No obstante, añaden los expertos, este sistema de clasificación es demasiado simplista, especialmente en relación con las RAC mediadas por linfocitos T. Algunos grupos clasifican a las reacciones de hipersensibilidad retardada en 4 subgrupos según las células involucradas: monocitos (tipo IVa), eosinófilos (tipo IVb), neutrófilos (tipo IVd) o linfocitos CD4 y CD8 (tipo IVc). Los mecanismos efectores serían diferentes en cada uno de estos casos.

Manifestaciones clínicas de las RAC agudas

Erupciones farmacológicas eritematosas

El exantema y las erupciones maculopapulares son las manifestaciones cutáneas más frecuentes; la mayoría de ellas obedecería a una reacción inmunitaria tipo IV (hipersensibilidad mediada por células). Las drogas pueden estimular a los linfocitos T cuando se unen a proteínas o cuando se unen en forma no covalente al complejo mayor de histocompatibilidad. A partir de diferentes estudios se ha sugerido que los linfocitos T CD4+ citotóxicos tienen una participación esencial en este tipo de lesiones. También, ciertas infecciones virales elevan considerablemente el riesgo de aparición de una RAC asociada con fármacos.

Las erupciones cutáneas eritematosas habitualmente aparecen entre los días 4 y 14 posteriores al inicio del tratamiento; ocasionalmente pueden surgir 1 a 2 días después de interrumpida la terapia (erupción del noveno día). Ante una nueva exposición, las manifestaciones clínicas pueden ser más rápidas.

Las lesiones consisten en máculas o pápulas eritematosas simétricas en el tronco y en las extremidades superiores. La erupción es polimorfa (morbiliforme, urticariana y purpúrica); por lo general, las mucosas no están comprometidas. Los pacientes refieren prurito leve y pueden tener hipertermia moderada.

La histología revela un infiltrado de células mononucleares alrededor de los vasos de la dermis en asociación con eosinófilos y dermatitis de la interfase. También es común la apoptosis de algunos queratinocitos basales. Casi todos los linfocitos son CD4+. El diagnóstico diferencial incluye las erupciones virales, las erupciones bacterianas tóxicas, la reacción aguda de injerto contra huésped y el síndrome de Kawasaki, entre otros. El tratamiento consiste en la interrupción del fármaco responsable y la administración de corticoesteroides tópicos o sistémicos y de antipruriginosos. El alopurinol, los antiepilépticos, las sulfas y los antibióticos beta lactámicos son los fármacos que con mayor frecuencia ocasionan este tipo de erupciones.

Urticaria y angioedema

La urticaria aguda consiste en pápulas y placas eritematosas y edematosas, habitualmente con mucho prurito. La morfología de las lesiones fluctúa rápidamente; el angioedema obedece al compromiso de la dermis y de los tejidos subcutáneos. La urticaria y el angioedema pueden ser componentes de una reacción alérgica generalizada (choque anafiláctico), asociada con la presencia de IgE específica o con la liberación inespecífica de mediadores inflamatorios (reacción anafilactoidea). Las ronchas urticarianas aparecen y desaparecen rápidamente en el transcurso del día; pueden localizarse en cualquier parte del cuerpo, inclusive en las palmas, en las plantas y en el cuero cabelludo. Con excepción de la vasculitis urticariana, la urticaria desaparece sin dejar cicatriz. El angioedema puede comprometer la cara, la mucosa bucal, la lengua, la laringe y la faringe. Histológicamente, la urticaria es una lesión inespecífica caracterizada por un infiltrado de células mononucleares en la dermis tanto superficial como profunda, con eosinófilos y neutrófilos y con dilatación vascular y linfática; la epidermis es normal. La urticaria y el angioedema habitualmente aparecen en el transcurso de las 36 horas posteriores al inicio del tratamiento. La interrupción del fármaco responsable y la administración de antihistamínicos y corticoesteroides son las medidas terapéuticas adecuadas. Los antibióticos (penicilina) y los relajantes musculares utilizados en la anestesia general son algunos de los fármacos que pueden ocasionar urticaria y angioedema mediados por IgE. Las lesiones no mediadas por IgE por lo general ocurren en el contexto del tratamiento con antiinflamatorios no esteroides (AINE), agentes antineoplásicos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA).

Fotosensibilidad

La fotosensibilidad incluye los trastornos fototóxicos y la fotoalergia. Los primeros aparecen con la ingesta de ciertos fármacos y la exposición al sol. Se generan especies reactivas de oxígeno que inducen daño de los lípidos y proteínas celulares. Clínicamente, la fototoxicidad suele manifestarse como una reacción desmesurada a la exposición solar; sólo se observa en las zonas expuestas del cuerpo. La hiperpigmentación posterior es frecuente. Histológicamente hay degeneración de las células de la epidermis con queratinocitos necróticos, infiltrado linfocitario en la dermis y vasodilatación. Las quinolonas, la amiodarona, el metotrexato, la furosemida y el naproxeno son algunas de las drogas que pueden inducir fototoxicidad.

Las reacciones fotoalérgicas son atribuibles a una reacción de hipersensibilidad mediada por células. La radiación ultravioleta participa en la transformación de la droga en un compuesto activo que induce la reacción inmunitaria. La erupción fotoalérgica es más crónica que la fototoxicidad y se caracteriza por eccema pruriginoso. En la fase crónica predomina el eritema, la descamación y la liquenificación. Las reacciones fotoalérgicas a menudo son transitorias y desaparecen después de un período variable. Sin embargo, en algunos pacientes, la hipersensibilidad extrema al sol puede persistir por meses o años. La prueba del fotoparche es útil para establecer el diagnóstico. Los antibióticos, los AINE, los diuréticos, los fármacos hipolipemiantes, los IECA, los bloqueantes de los canales de calcio y algunos agentes antineoplásicos pueden ocasionar reacciones fotoalérgicas.

Vasculitis

Es la inflamación y lesión de la pared de los vasos. Si bien todavía no se conocen con precisión los mecanismos que participan en las vasculitis asociadas con los fármacos, serían atribuibles a anticuerpos dirigidos contra haptenos relacionados con las drogas, a toxicidad directa sobre la pared del vaso, a la presencia de anticuerpos contra las células endoteliales o a reacciones citotóxicas mediadas por células. Cualquiera sea el mecanismo responsable, las vasculitis se caracterizan por la presencia de pápulas palpables purpúricas que predominan en las extremidades inferiores. También pueden aparecer lesiones similares a la urticaria, úlceras, nódulos o ampollas. Los pacientes con vasculitis cutánea pueden presentar compromiso de múltiples órganos, como por ejemplo el riñón. La histología de las lesiones cutáneas revela vasculitis necrotizante o leucocitoclástica e inmunofluorescencia directa positiva (depósitos de IgM y de C3) en las paredes de los capilares. La presencia de eosinófilos sugiere la etiología farmacológica.

La vasculitis aparece entre los días 7 y 21 después del inicio del tratamiento (o antes en caso de una nueva exposición). Las lesiones mejoran rápidamente cuando la terapia se interrumpe; la administración de corticoides puede ser útil en algunos enfermos. Las infecciones y las enfermedades del colágeno son algunas de las situaciones que deben considerarse en el diagnóstico diferencial. El alopurinol, los AINE, la cimetidina, la penicilina y otros antibióticos beta lactámicos, las fluoroquinolonas y las sulfas son algunos de los fármacos que pueden ocasionar vasculitis.

-Erupción similar a la enfermedad del suero

Es una enfermedad más frecuente en los niños; clínicamente se caracteriza por fiebre, artralgias, erupción morbiliforme o urticariana y linfadenopatías que aparecen de 1 a 3 semanas después del inicio del tratamiento. A diferencia de lo que ocurre en la enfermedad del suero «verdadera», la reacción farmacológica no se acompaña de hipocomplementemia ni daño renal. La reacción aparece en alrededor de 1 de cada 2 000 niños tratados con cefaclor. La minociclina, las penicilinas y el propranolol son otros fármacos involucrados en este tipo de reacción.

 Necrosis cutánea inducida por anticoagulantes

Es una enfermedad grave muy infrecuente, asociada con la terapia con warfarina. Clásicamente, la lesión aparece entre el tercero y el quinto días a partir del inicio del tratamiento. Las placas cutáneas dolorosas evolucionan a necrosis, ampollas hemorrágicas y úlceras como consecuencia de los trombos oclusivos en los vasos de la piel y del tejido subcutáneo. El trastorno ocurre en uno de cada 10 000 enfermos tratados con warfarina. La deficiencia hereditaria de la proteína C representa un factor de riesgo por el estado de hipercoagulabilidad. El tratamiento consiste en la interrupción de la warfarina y en la administración de vitamina K y otro anticoagulante (heparina). Cabe mencionar, señalan los autores, que la heparina también puede ser causa de trombosis y de necrosis cutánea.

Pustulosis exantemática generalizada aguda

Es una erupción pustulosa aguda que debe distinguirse de la psoriasis pustulosa. Se estima una incidencia de 1 a 5 afectados por millón por año. Más del 90% de los casos se asocia con fármacos -antibacterianos, diltiazem y antipalúdicos, entre otros. Las lesiones cutáneas se acompañan de fiebre. La erupción dura entre 1 y 2 semanas; luego hay descamación superficial de la piel. A menudo se observa leucocitosis con neutrofilia e insuficiencia renal aguda transitoria. Se han propuesto diversos criterios diagnósticos, entre ellos, erupción pustulosa aguda, fiebre de más de 38ºC, neutrofilia con eosinofilia o sin ella, pústulas subcórneas o intraepidérmicas en el estudio histológico y resolución espontánea en menos de 15 días. El diagnóstico diferencial incluye la psoriasis pustulosa aguda, clínicamente indistinguible de la reacción farmacológica. Los antecedentes y la histopatología son importantes en este sentido. La interrupción del tratamiento y la aplicación de corticoesteroides tópicos representan las principales medidas terapéuticas.

Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)

Es una reacción cutánea grave; se estima una incidencia de 1 en 1 000 a 1 en 10 000 exposiciones farmacológicas. La forma completa del síndrome se caracteriza por una erupción cutánea grave, linfadenopatías, fiebre, hepatitis, artralgias, infiltrados pulmonares, nefritis intersticial y trastornos hematológicos. El compromiso multisistémico permite distinguir la DRESS de una reacción exantemática común.

Aunque todavía no se conocen las causas del síndrome, es posible que una predisposición genética particular, ciertos mecanismos inmunitarios y la reactivación de la infección por el virus herpes tipo 6, el citomegalovirus y el virus Epstein-Barr participen en él. La reacción es más frecuente en los individuos de origen africano. Por lo general comienza 2 a 6 semanas después de iniciado el tratamiento (más tarde que las restantes erupciones cutáneas asociadas con drogas). La fiebre y la erupción cutánea (erupción morbiliforme con acentuación folicular) son los síntomas más frecuentes. Los enfermos pueden presentar eritrodermia, vesículas o ampollas. En un principio hay compromiso del rostro, tronco y extremidades; el edema del rostro es una manifestación clínica muy sugestiva. La linfadenopatía, la hepatitis y la nefritis son comunes, mientras que la afectación del corazón, los pulmones, la tiroides y el cerebro es mucho menos frecuente. La hepatitis puede ser grave y poner en peligro la vida; es la causa más común de muerte en estos pacientes. La erupción cutánea y el compromiso visceral pueden persistir varias semanas después de interrumpida la terapia. La eosinofilia es el trastorno hematológico más característico; a menudo se observa una linfocitosis atípica. En el 50% de los casos hay aumento de las enzimas hepáticas, la bilirrubina o la fosfatasa alcalina. Las anormalidades en el tiempo de protrombina denotan compromiso hepático importante.

En el examen histopatológico se observa infiltrado linfocitario en la dermis superficial y en la región perivascular en asociación con edema de la dermis. Las infecciones virales agudas, otras reacciones farmacológicas, el síndrome hipereosinofílico idiopático, el linfoma y el pseudolinfoma deben considerarse en el diagnóstico diferencial. Los fármacos antiepilépticos (fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, lamotrigina), las sulfamidas, la minociclina, el alopurinol, las sales de oro y la dapsona pueden ser causa del síndrome DRESS. El tratamiento debe ser interrumpido de inmediato; los pacientes graves deben ser tratados con corticoesteroides por vía sistémica.

Erupción fija por drogas

La lesión habitualmente aparece menos de dos días después de la ingesta del fármaco. Clínicamente se caracteriza por una o unas pocas lesiones bien delimitadas, eritematosas y edematosas, ocasionalmente con una ampolla en el centro. Las lesiones, siempre en el mismo lugar, pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo y comprometer las mucosas, principalmente en los labios y los genitales externos. La lesión desaparece en pocos días dejando una pigmentación marrón. Después de varias recidivas, la erupción puede involucrar regiones corporales más extensas; cuando aparecen ampollas, la reacción es difícil de diferenciar de la necrolisis epidérmica tóxica. La histopatología revela un infiltrado de linfocitos, eosinófilos, neutrófilos y queratinocitos necróticos en la dermis tanto profunda como superficial y en la zona perivascular. Los macrófagos cargados de melanina ayudan a establecer el diagnóstico preciso. Los barbitúricos, las tetraciclinas, las sulfas y la carbamazepina son los fármacos más comúnmente involucrados en las reacciones cutáneas fijas.

Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrolisis epidérmica tóxica (NET)

Son las afecciones cutáneas más graves asociadas con fármacos. La incidencia de la NET es de 0.4 a 1.2 casos por millón personas/años, mientras que la incidencia del SSJ es de 1 a 6 casos por millón de personas/años. El riesgo de ambas complicaciones es mayor en los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. Es probable que ciertas citoquinas (interferón gamma, factor de necrosis tumoral alfa y el ligando del Fas) participen en la destrucción de las células epidérmicas. Algunos alelos aumentarían el riesgo de NET y SSJ.

Estas afecciones comienzan en el transcurso de las 4 semanas que siguen al inicio del tratamiento; ocasionalmente, unos pocos días después de interrumpida la medicación y más rápidamente ante una segunda exposición. La fiebre y el compromiso sistémico suelen anticipar las lesiones cutáneas. La erupción es inicialmente simétrica y afecta el rostro, tronco y extremidades superiores; puede extenderse rápidamente a todo el cuerpo. La unión de las lesiones necróticas se asocia con eritema difuso; la epidermis necrótica se despega en los sitios de presión. Según un sistema de clasificación, el SSJ afecta menos del 10% de la superficie corporal; el SSJ/NET compromete entre un 10% y un 30% y la NET afecta más del 30% de la superficie corporal. Puede haber compromiso de las mucosas ocular, bucal, nasal y genital. La histopatología revela necrosis de toda la epidermis con un infiltrado linfocitario leve en la dermis superior. El enfermo puede presentar aumento de las enzimas hepáticas (hepatitis franca en el 10% de los casos), manifestaciones intestinales y pulmonares. La leucopenia es frecuente, mientras que la eosinofilia no es común. El índice de mortalidad es del 10% en los pacientes con SSJ y mayor del 30% en los enfermos con NET; la muerte habitualmente obedece a sepsis o al compromiso pulmonar. Según los autores, el SSJ no debe considerarse en conjunto con el eritema polimorfo mayor (EPM), por lo general asociado con infecciones -en especial con el virus herpes. En su experiencia, el EPM rara vez se vincula con fármacos. Por su parte, la NET debe diferenciarse de la dermatitis exfoliativa, del síndrome de piel escaldada, de la enfermedad bullosa con depósitos lineales de IgA y de la pustulosis exantemática generalizada.

El tratamiento del SSJ y la NET es sintomático; la eficacia de los corticoesteroides es discutida. Asimismo, los resultados con dosis elevadas de gamma globulina por vía intravenosa han sido heterogéneos. Las sulfas, los agentes antiepilépticos, los AINE, el alopurinol y la nevirapina son las drogas más frecuentemente involucradas en estos trastornos.

Características diagnósticas de las reacciones adversas cutáneas crónicas

Cambios pigmentarios

Pueden obedecer a una mayor producción de melanina, al depósito de la droga o de sus metabolitos y a cambios posinflamatorios secundarios a fototoxicidad leve. La minociclina, los antipalúdicos, la amiodarona, los anticonceptivos orales (ACO) y los antineoplásicos son algunos de los fármacos que pueden ocasionar cambios de la pigmentación de la piel. La hipopigmentación puede aparecer después del uso prolongado de fármacos tópicos (ácido retinoico y corticoides).

Pénfigo y penfigoide bulloso inducidos por drogas

El pénfigo es una enfermedad ampollar crónica autoinmunitaria que se caracteriza por la aparición de anticuerpos contra las proteínas que participan en la unión entre las células epidérmicas. La histopatología revela acantolisis (desprendimiento de las células de la epidermis) y depósitos de inmunoglobulinas alrededor de los queratinocitos en la epidermis sana. Sin embargo, este patrón específico puede estar ausente en los casos asociados con fármacos. El trastorno aparece semanas o meses después de la exposición inicial a la droga -D-penicilamina, piroxicam, captopril u otros IECA.

El penfigoide bulloso se caracteriza por ampollas subepidérmicas; los diuréticos y los antipsicóticos pueden ocasionar estas lesiones.

Síndrome similar al lupus inducido por drogas

Debe diferenciarse el lupus eritematoso sistémico (LES) inducido por drogas y el lupus eritematoso cutáneo crónico. En el primer caso predominan las manifestaciones sistémicas, mientras que las lesiones cutáneas -erupción en «alas de mariposa», fotorreactividad, lesiones discoides o lesiones similares al eritema multiforme- son infrecuentes. No hay predilección por sexo; la vasculitis y el compromiso renal o neurológico son muy raros. Los síntomas por lo general aparecen más de un año después de iniciado el tratamiento. Actualmente, la mayoría de las drogas que pueden inducir lupus -procainamida, hidralazina, clorpromazina, isoniazida, metildopa, propiltiouracilo, D-penicilamina y minociclina- se usan poco. En cambio, los tratamientos biológicos, cada vez más empleados, pueden inducir trastornos autoinmunitarios.

El lupus subagudo cutáneo asociado con fármacos se caracteriza por lesiones anulares y lesiones similares a las de la psoriasis, habitualmente en el tronco y en las superficies de extensión de los brazos. Las tiazidas, los antagonistas de los canales del calcio, la terbinafina, los AINE y la griseofulvina pueden inducir lupus subagudo. Las lesiones pueden desaparecer o no cuando el tratamiento se interrumpe.

Pseudolinfoma

Es una entidad que simula clínicamente y en el estudio histopatológico un linfoma verdadero. Surge meses o años después de comenzado el tratamiento con el agente responsable. Las lesiones cutáneas pueden ser únicas o múltiples, localizadas o generalizadas, con placas o pápulas rojas o nodulares. Habitualmente se observa linfadenopatía. Histológicamente se detectan infiltrados linfocitarios que se asemejan a los de los linfomas de células B o T. Sin embargo, en las lesiones asociadas con drogas, los linfocitos son policlonales. Unas pocas semanas después de interrumpido el tratamiento, las lesiones desaparecen por completo. La hidantoína, la carbamazepina, los IECA, la amilorida y la D-penicilamina son algunos de los fármacos que pueden inducir pseudolinfoma.

Erupción acneiforme

Las erupciones acneiformes representan alrededor del 1% de las erupciones cutáneas asociadas con fármacos. Clínicamente se observan pápulas o pústulas en el rostro y el tronco; aunque la localización es igual a la del acné verdadero, no se observan comedones. Los corticoides, los andrógenos, las hidantoínas, el litio, los derivados con halógeno, los ACO y los antagonistas del receptor del factor de crecimiento epidérmico son ejemplos de drogas que pueden ocasionar una erupción acneiforme.

Trastornos del cabello inducidos por fármacos

Numerosos fármacos se asocian con la caída de cabello. En el efluvio anágeno, la caída del cabello ocurre días a semanas después de comenzado el tratamiento, mientras que en el efluvio telógeno, la caída del cabello se retrasa alrededor de 2 a 4 meses. Por lo general, la alopecía relacionada con drogas revierte cuando se interrumpe la terapia. Los agentes antineoplásicos, las drogas antiepilépticas, los antihipertensivos, los antidepresivos, los antitiroideos y los ACO son algunos ejemplos de fármacos que pueden asociarse con la caída del cabello.

Los esteroides anabólicos, algunos ACO, la testosterona y la corticotropina pueden ocasionar hirsutismo. La estreptomicina, los antiinflamatorios, los glucocorticoides y los vasodilatadores son algunos de los fármacos que pueden vincularse con hipertricosis. Aunque el cambio del color de cabello no es frecuente en asociación con fármacos, algunos agentes biológicos (inhibidores de la tirosina quinasa) pueden inducir este trastorno. Por su parte, los antagonistas del receptor del factor de crecimiento epidérmico pueden relacionarse con cambios en la estructura del cabello, después de 2 a 3 meses de terapia. Estos agentes también pueden ocasionar tricomegalia (aumento de la longitud de las pestañas).

Trastornos de las uñas asociados con fármacos

Numerosas drogas pueden ocasionar trastornos de varias o de todas las uñas. El problema revierte varios meses después de interrumpido el tratamiento. La onicolisis obedece a la presencia de aire en el espacio subungueal y puede provocar la caída de la uña. Las tetraciclinas, las fluoroquinolonas, los psoralenos, los AINE, el captopril y los retinoides son algunos de los agentes que pueden causar onicolisis. Las antraciclinas y los taxanos también pueden generar esta anormalidad de la uña. La carbamazepina, el litio y los retinoides son los fármacos que con mayor frecuencia ocasionan onicomadesis. El trastorno también se observa en los enfermos tratados con ciclofosfamida y con vincristina.

La paroniquia y los granulomas biogénicos múltiples son efectos adversos conocidos de la terapia sistémica con retinoides. La lamivudina y el indinavir también pueden ser responsables de esta anormalidad. El trastorno aparece entre los 2 y los 12 meses de comenzado el tratamiento. Los antimicrobianos y los corticoides tópicos pueden ser de ayuda en estos pacientes. Los agentes quimioterápicos y la zidovudina son algunos de los fármacos que pueden asociarse con hiperpigmentación de la uña. Por su parte, la minociclina, los antipalúdicos y el oro pueden inducir decoloración, concluyen los especialistas.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología - Farmacología