Eficacia de un Anticonceptivo Oral Mixto que Contiene Etinilestradiol y Dienogest para el Tratamiento del Acné Papulopustuloso

• AUTOR:Palombo-Kinne E, Schellschmidt I, Schumacher U y Gräser T
• TITULO ORIGINAL:Efficacy of a Combined Oral Contraceptive Containing 0.030 mg Ethinylestradiol/2 mg Dienogest for the Treatment of Papulopustular Acne in Comparison with Placebo and 0.035 mg Ethinylestradiol/2 mg Cyproterone Acetate
• CITA: Contraception 79(4):282-289, Abr 2009

 

Introducción

El acné papulopustuloso es una enfermedad cutánea de frecuente diagnóstico, que suele resolverse durante la vida adulta temprana aunque, en algunos casos, puede persistir más allá de la cuarta década. La patogenia del acné involucra diversos factores tales como la queratinización anormal de los conductos pilosebáceos, la colonización de las unidades pilosebáceas por Propionibacterium acnes y la respuesta inmune de hipersensibilidad. Es sabido que los andrógenos cumplen una importante función en la patogenia del acné, ya que actúan sobre las glándulas sebáceas. Los andrógenos asociados con la patogenia del acné son la dihidrotestosterona (DHT), androstenediona, testosterona y sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-S).

Los anticonceptivos orales mixtos (AOM) actúan de manera directa sobre la fisiología de los andrógenos por lo que pueden resultar eficaces en el tratamiento del acné. Al parecer, el componente estrogénico de los AOM contribuye con la reducción de los niveles circulantes de testosterona libre por medio de ciertos mecanismos tales como la disminución de la producción de DHEA-S, testosterona y androstenediona; la inhibición de la 5-alfa-reductasa, lo cual conduce a la reducción de la DHT, y la estimulación de globulinas transportadoras de hormonas sexuales (SHBG). Por el contrario, los progestágenos presentan una variable androgénica, por lo que sus efectos sobre el acné suelen ser desfavorables.

El dienogest (DNG) es un progestágeno derivado de la nortestosterona y tiene una importante actividad androgénica. Presenta un efecto antiandrogénico directo a nivel de los receptores de andrógeno y, a su vez, carece de actividad antiestrogénica o androgénica parcial. El DNG no compite con la testosterona libre debido a que no tiene afinidad por las SHBG.

Los autores de este estudio tuvieron como objetivo demostrar la eficacia del etinilestradiol (EE)/DNG contra el acné, por medio de la evaluación de su superioridad con respecto al placebo y su no inferioridad con respecto a un AOM compuesto por 0.035 mg de EE/2 mg de acetato de ciproterona (ACP). El EE/ACP es un tratamiento hormonal estándar para el acné moderado a grave.

Los criterios principales de valoración fueron la reducción en el tiempo (desde el inicio hasta el ciclo 6) de las lesiones inflamatorias faciales del acné (pápulas, pústulas y nódulos), la reducción de la totalidad de las lesiones del acné (pápulas, pústulas y nódulos) y el porcentaje de sujetos que presentaron mejoría del acné según la escala Investigator Global Assessment (IGA).

Materiales y métodos

Diseño del estudio. Entre marzo de 2004 y mayo de 2005 se llevó a cabo este estudio multinacional, multicéntrico, de tres ramas de tratamiento, a doble ciego y aleatorizado, para demostrar la superioridad de EE/DNG (producto a prueba) sobre placebo y su no inferioridad con respecto a EE/ACP (control), en mujeres con acné papulopustuloso facial moderado a grave. Se utilizó un enfoque de doble simulación para mantener el cegado, debido a que los comprimidos de estos fármacos eran diferentes en apariencia. Por lo tanto, las pacientes tomaban 2 comprimidos diarios de la siguiente manera: el grupo EE/DNG recibía un comprimido del producto a prueba y uno de placebo cuya apariencia era idéntica a la del producto control; a las del grupo EE/ACP se les administró un comprimido del producto control y uno de placebo idéntico en apariencia al producto en evaluación; finalmente, el grupo placebo recibió un comprimido idéntico en apariencia al producto control y otro igual al fármaco en evaluación. Este tratamiento se llevó a cabo durante 6 ciclos de 28 días cada uno (21 días de terapia activa y 7 días de pausa hormonal).

Luego de obtener el consentimiento informado de todas las participantes, fueron asignadas al azar a uno de los 3 grupos con un esquema 2:2:1 (EE/DNG:EE/ACP:placebo). Durante el estudio, se realizaron 6 consultas programadas con un dermatólogo, 2 de las cuales incluyeron una evaluación ginecológica.

Población del estudio. Se incluyeron mujeres de 16 a 45 años con acné papulopustuloso leve a moderado y sin contraindicaciones para recibir AOM. Los investigadores definieron el acné papulopustuloso como la presencia de 10 a 50 comedones (lesiones no inflamatorias), 10 a 50 pápulas y pústulas (lesiones inflamatorias) y no más de 3 nódulos pequeños (lesiones inflamatorias), al momento de la aleatorización. Para participar en este estudio, las pacientes debían presentar una prueba de Papanicolaou normal dentro de los últimos 6 meses, utilizar un método anticonceptivo no hormonal debido a la presencia de un grupo placebo y evitar el uso de tratamientos tópicos o sistémicos para el acné. Antes de la evaluación dermatológica, las participantes debían cumplir con los siguientes períodos de reposo farmacológico: 3 ciclos para los anticonceptivos orales o implantes de progesterona o sistemas intrauterinos de levonorgestrel; 6 meses para la isotretinoína o anticonceptivos inyectables; 8 semanas para otros agentes antiacné; 4 semanas para los retinoides tópicos y 2 semanas para otros agentes tópicos.

Recuento de las lesiones. Se contaron los diferentes tipos de lesiones del acné (comedones abiertos y cerrados, pápulas, pústulas y nódulos) en toda la superficie facial, que se definió como el área delimitada por las orejas, el margen inferior de la mandíbula y el nacimiento del pelo.

Medición de la producción de sebo. Estas mediciones se llevaron a cabo en un subgrupo de 60 pacientes. Se recolectó el sebo de la frente (áreas derecha, central e izquierda) de todas ellas. Por medio de fotometría, se midió la alteración de la transmisión de la luz debida a la absorción de lípidos. Estas mediciones se obtuvieron en 2 oportunidades, en reposo (luego de aplicar una loción para limpiar el exceso de sebo) y después de 2 horas + 15 minutos de exposición. La diferencia entre ambos momentos y el promedio de las 3 áreas de la frente representaron los niveles de producción de sebo de cada paciente.

Medidas de los resultados. Los investigadores seleccionaron 3 variables de eficacia primaria: el porcentaje de variaciones en el recuento de lesiones inflamatorias (suma del número de pápulas, pústulas y nódulos), el porcentaje de cambios en el recuento de la totalidad de lesiones (suma del número de comedones, pápulas, pústulas y nódulos) y el porcentaje de participantes con mejoría del acné facial según la escala IGA. Esta última consta de 6 puntos (1 = limpio, 2 = excelente mejoría, 3 = buena mejoría, 4 = moderada mejoría, 5 = sin mejoría, 6 = empeoramiento). Los criterios secundarios de valoración fueron: la escala IGA en cada consulta, los cambios absolutos en el recuento de las lesiones faciales a lo largo del tiempo, la autoevaluación de la paciente al final del tratamiento y la producción de sebo en un subgrupo de voluntarias. Las variables de seguridad estuvieron representadas por los eventos adversos y la medicación concomitante, la exploración física y ginecológica, los signos vitales y el peso. Se evaluó también el patrón de sangrado vaginal.

Análisis estadístico. Todas las variables del estudio se evaluaron sobre la base del análisis completo de grupo. Con respecto a las variables principales, se calculó el porcentaje de los cambios relativos por medio de la siguiente fórmula: Cambio = 100 * (lesiones_finales – lesiones_iniciales)/lesiones_iniciales. Para ambos análisis (superioridad y no inferioridad), los intervalos bilaterales de confianza del 95% se calcularon bajo la suposición de que las varianzas eran normales y homogéneas. Se consideraron clínicamente significativos los valores de p < 0.05.

Resultados

Destino de las pacientes

Se aleatorizaron 1 338 mujeres de las cuales 12 no iniciaron el tratamiento, por lo que participaron, en total, 1 326 pacientes (n = 525 para EE/DNG; n = 537 para EE/ACP y n = 246 para placebo). Los índices de finalización del estudio fueron de 94.7%, 95.3% y 92.0% en los grupos EE/DNG, EE/ACP y placebo, respectivamente. El mayor índice de abandono del estudio se observó en el grupo placebo.

Características demográficas e iniciales

Fueron similares en todos los grupos. Todas las pacientes eran de raza blanca excepto una que era asiática. La mayoría de las participantes utilizaban preservativos como método anticonceptivo. Con respecto a los tratamientos previos para el acné, no se observaron diferencias significativas entre los tres grupos. Los antecedentes clínicos y ginecológicos fueron similares entre los grupos. El número inicial de lesiones por acné fue similar en todas las participantes.

Variables de eficacia primaria

Recuento de lesiones inflamatorias. De acuerdo con el análisis conjunto de grupo, tanto el EE/DNG como el EE/ACP redujeron el recuento de lesiones inflamatorias en un 65% desde el inicio del estudio hasta el ciclo 6. En el grupo placebo se observó una reducción de aproximadamente el 50%. Con respecto a esta variable, se encontró que las diferencias entre placebo y EE/DNG fueron estadísticamente significativas (p < 0.05). La no inferioridad de EE/DNG al compararse con EE/ACP también resultó ser significativa (p < 0.05).

Recuento de la totalidad de las lesiones. De acuerdo con el análisis conjunto de grupo, tanto el EE/DNG como el EE/ACP redujeron el recuento de la totalidad de las lesiones en un 55% desde el inicio del estudio hasta el ciclo 6. En el grupo placebo se observó una reducción de aproximadamente el 40%. Con respecto a este parámetro, las diferencias entre placebo y EE/DNG fueron estadísticamente significativas (p < 0.05). La no inferioridad del EE/DNG al compararse con el EE/ACP también fue significativa (p < 0.05).

Porcentaje de pacientes con mejoría del acné facial según la IGA. En el análisis conjunto de grupo se observó que los porcentajes de pacientes que presentaron mejoría del acné en el ciclo 6 fueron del 92% y 90% en los grupos EE/DNG y EE/ACP, respectivamente. El placebo alcanzó una mejoría en aproximadamente el 76% de las mujeres. Respecto de esta variable, se encontró que las diferencias entre placebo y EE/DNG fueron estadísticamente significativas (p < 0.05). La no inferioridad de EE/DNG al compararse con EE/ACP también resultó significativa (p < 0.05).

De esta forma, quedaron demostradas la superioridad de EE/DNG sobre el placebo y su no inferioridad con respecto a EE/ACP en el tratamiento del acné leve a moderado.

Variables de eficacia secundaria

La escala IGA demostró los efectos beneficiosos del EE/DNG desde el inicio del estudio hasta el ciclo 6, ya que se observó que el 30% de las pacientes presentó clara mejoría del acné, resultado similar al observado en el grupo EE/ACP (aproximadamente 29%). Estos porcentajes fueron mucho más altos que los obtenidos con placebo (20%).

Según la autoevaluación de las participantes al final del tratamiento, presentaron mejoría el 89.2%, 88.9% y 75.5% de los grupos EE/DNG EE/ACP y placebo, respectivamente.

Además, se observó una reducción de la producción de sebo en los tres grupos. Con respecto a este parámetro, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre las ramas de tratamiento activo y placebo, probablemente debido al tamaño pequeño de la muestra evaluada y a la variabilidad interindividual.

Resultados de seguridad

Eventos adversos (totales). No se comunicaron defunciones durante el estudio. Los porcentajes de pacientes que presentaron eventos adversos en los grupos EE/DNG, EE/ACP y placebo fueron del 32.4%, 35% y 32.6%, respectivamente. Los eventos no deseados más comunes en las tres ramas de tratamiento fueron cefaleas y náuseas, mientras que las pacientes que recibieron AOM manifestaron con mayor frecuencia metrorragia, mastalgia y sensibilidad mamaria. El grupo EE/ACP presentó el mayor recuento absoluto de eventos adversos. En general, la intensidad de estos efectos fue leve a moderada.

Eventos adversos relacionados. Las participantes del grupo EE/ACP fueron las que presentaron el mayor número de eventos adversos considerados como relacionados con el tratamiento. Los que se informaron con mayor frecuencia fueron náuseas, cefaleas, sensibilidad mamaria y vómitos. Por el contrario, dentro del grupo EE/DNG, la metrorragia y la mastalgia fueron los eventos que se presentaron más comúnmente. Los porcentajes de abandono prematuro de la terapia debido a efectos no deseados en los grupos EE/DNG, EE/ACP y placebo fueron del 1.3%, 0.9% y 1.5%, respectivamente.

En total, se informaron 6 eventos adversos graves, 3 en el grupo EE/DNG (accidente cerebrovascular, litiasis vesical y salpingitis), 1 en el grupo EE/ACP (displasia cervical) y 2 en el grupo placebo (parapsoriasis y aborto espontáneo).

El uso de medicación concomitante prohibida fue limitado en los tres grupos, aunque fue mayor entre las pacientes que recibieron placebo.

No se observaron diferencias significativas con respecto a los signos vitales, índice de masa corporal, examen físico y ginecológico entre los tres grupos. Se informaron 5 embarazos, todos en el grupo placebo.

Patrones de hemorragia (registros en el diario). El 95% de las mujeres presentó hemorragia por interrupción a través de los ciclos. Los episodios de hemorragia intracíclica fueron poco comunes. Se observó una reducción de la frecuencia de hemorragias tanto ligeras como abundantes como consecuencia de los efectos de los AOM.

Discusión

El presente estudio demostró que la eficacia del EE/DNG es superior a la del placebo y similar a la del EE/ACP para el tratamiento del acné leve o moderado en las mujeres de 16 a 45 años.

La no inferioridad del EE/DNG con respecto al EE/ACP representa un importante hallazgo al momento de elegir la terapia hormonal más apropiada para el acné, debido a que el EE/ACP es el tratamiento hormonal de referencia.

Dado que la producción de sebo depende de la acción de los andrógenos, su reducción sugirió que tanto el EE/DNG como el EE/ACP ejercen un efecto antiandrogénico directo. El DNG es un progestágeno con actividad antiandrogénica que, a diferencia del ACP, carece de actividad antiestrogénica parcial, lo cual aumenta aún más sus efectos contra los andrógenos. Se ha comprobado que el EE/DNG puede disminuir los niveles circulantes de andrógenos casi tan eficazmente como el EE/ACP.

El EE/DNG fue muy bien tolerado, aunque se asoció con índices de mastalgia y de hemorragia ligeramente más altos que los observados con EE/ACP.

Los autores concluyen que el EE/DNG tiene eficacia significativa en el tratamiento del acné leve a moderado por lo que representa una buena opción terapéutica para las mujeres que presentan este problema y que, a su vez, requieren anticoncepción oral.

Especialidad: Bibliografía