Describen las Propiedades Farmacológicas del Dienogest

• AUTOR: Foster R, Wilde M
• TITULO ORIGINAL: Dienogest
• CITA: Drugs 56(5):825-833, Nov 1998

 

Introducción

Los progestágenos constituyen un grupo de fármacos utilizados para la anticoncepción oral, la terapia de reemplazo hormonal de la menopausia y el tratamiento de la endometriosis. Esta familia de fármacos se divide en dos categorías: los derivados de la 19-nortestosterona (noretisterona, levonorgestrel, desogestrel, gestodeno, norgestimato) y los derivados de la progesterona (acetato de medroxiprogesterona, acetato de ciproterona). El dienogest es un progestágeno híbrido que combina propiedades de ambos grupos, con características únicas en sus propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas. Su estructura difiere de los derivados convencionales de la 19-nortestosterona como consecuencia de la presencia de un grupo 17-alfa-cianometilo.

Farmacodinámica

Si bien la afinidad del dienogest por los receptores de progesterona en el tejido uterino humano es moderada, ejerce acciones como progestágeno, según se observó tanto en modelos con animales como en estudios con seres humanos. Una dosis total de 6.3 mg administrada por vía oral a lo largo de 14 días provoca la transformación completa del endometrio a una fase secretoria, mientras que se requiere una dosis de 3.5 mg de levonorgestrel para obtener el mismo efecto. En cambio, las acciones del dienogest sobre la supresión de los niveles séricos de hormona luteinizante (LH) son sólo moderadas y menores que las del levonorgestrel.

Una dosis mínima oral de 1 mg diario se asocia con la inhibición de la ovulación en las mujeres en edad fértil, la cual se obtiene por medio de efectos periféricos y sin acciones centrales sobre la secreción de gonadotropinas. Así, el tratamiento con 2 mg diarios de dienogest reduce los niveles séricos de progesterona a valores anovulatorios, si bien las concentraciones de LH y de hormona folículo estimulante (FSH) no parecen modificarse. Se demostró que una dosis única de 0.6 mg de dienogest administrada durante la fase folicular en mujeres de entre 20 y 39 años induce la inhibición de la ovulación. Además, su uso en las 48 horas previas al momento esperado del pico de LH se asocia con una demora en la aparición de ese nivel máximo de concentración. En cambio, si se lo indica durante el pico de LH, no se observan efectos sobre la ovulación ni la funcionalidad del cuerpo lúteo.

Por otra parte, este fármaco no tiene efectos androgénicos intrínsecos in vitro. En animales de laboratorio, el dienogest presenta acciones antiandrogénicas equivalentes al 40% de las obtenidas con el uso de ciproterona. En coincidencia, se describen efectos antiandrogénicos en las mujeres en edad fértil que reciben una asociación de 2 mg diarios de dienogest en combinación con 30 µg de etinilestradiol (EE), con reducción de los niveles circulantes de testosterona total y biodisponible. En un estudio que incluyó mujeres con hiperandrogenismo (n = 18), la asociación de ambos fármacos se asoció con mejoría del hirsutismo, la seborrea, la alopecia androgénica y el volumen de secreción sebácea.

En cambio, la afinidad del dienogest por los receptores estrogénicos es mínima, sin efectos relevantes en los seres humanos. Como no se une a la globulina transportadora de esteroides sexuales o a la proteína transportadora de cortisol, no tiene actividad sobre los receptores de glucocorticoides o de mineralocorticoides. Sin embargo, se describieron efectos antiproliferativos de este fármaco tanto en modelos in vivo como in vitro, con acciones sobre líneas celulares estimuladas por los estrógenos como HEC-88nu.

En relación con sus efectos anticonceptivos, el dienogest disminuye la fertilidad en distintos modelos de experimentación animal. En las hembras se observa inhibición de la fertilización y de la implantación del cigoto, así como aceleración del transporte del óvulo fecundado y aparición de cambios morfológicos en el endometrio. En los machos, se asocia con alteraciones de la espermatogénesis, si bien parece vincularse a trastornos funcionales de las células de Leydig y de los niveles de testosterona séricos.

Farmacocinética

De acuerdo con las experiencias efectuadas en voluntarios sanos de ambos sexos, la administración por vía oral de una dosis única de 1 a 4 mg de dienogest, en asociación con 30 o 60 µg de EE o sin éste, se vincula a una biodisponibilidad del 90%. La concentración plasmática máxima se obtiene alrededor de las 2 horas, con una cinética lineal.

Se calcula que la fracción libre en plasma es del 10%, bastante elevada en comparación con la de la progesterona (0.5% a 4%). El 90% restante se une fundamentalmente a la albúmina, con un volumen de distribución de 40 l.

Su vida media de eliminación varía entre las 7.5 y las 8.9 horas, pero se prolonga cuando se lo administra junto con dosis elevadas de EE en varones voluntarios. Si bien predomina en su forma no modificada, se metaboliza en especial por hidroxilación, hidrogenación y aromatización. Los metabolitos se eliminan con la orina, mientras que el dienogest puede reabsorberse a nivel renal. Además, no se asocia con interferencias in vitro sobre la actividad del sistema enzimático citocromo P450 3A4.

No se ha demostrado la acumulación de dienogest después de la administración de dosis diarias repetidas por vía oral, a diferencia de lo observado con otros fármacos, como el levonorgestrel. Por otra parte, la absorción transdérmica del dienogest es muy baja.

Estudios terapéuticos

El dienogest se utiliza como anticonceptivo en asociación con el EE en ciclos de 28 días de tratamiento, conformados por una fase activa de 3 semanas y un período de 7 días sin medicación. De acuerdo con los estudios de fase II y fase III, se obtiene una acción anticonceptiva eficaz con la combinación de 2 mg de dienogest y 30 µg de EE. En un ensayo realizado con mujeres de entre 18 y 40 años (n = 2 291), en el cual se evaluaron 24 719 ciclos de tratamiento, se calculó un índice de Pearl ajustado de 0.2 (equivalente a la tasa de fracaso terapéutico por cada 100 mujeres al año). Los autores destacan que un índice menor de 0.5 se asocia con una anticoncepción altamente eficaz.

Si bien la administración de dienogest después del coito se vincula a un menor riesgo de embarazo, no se la considera una estrategia adecuada para la anticoncepción de emergencia. En este contexto, en un trabajo que incluyó a 55 mujeres, el índice de Pearl calculado fue de 55.6, con un índice de embarazos de 1.6% por cada relación sexual.

La ginecorragia irregular constituyó un efecto frecuente en el primer ciclo de tratamiento (22%), aunque la prevalencia disminuyó en ciclos posteriores. Así, el índice de pacientes con ginecorragia después de 12 ciclos se estimó en 6%. En cambio, la tasa de hemorragia vaginal de privación resultó superior al 95%, mientras que la duración del ciclo menstrual no se modificó en forma significativa durante la terapia. Asimismo, la incidencia de dismenorrea se redujo de un 29% antes de la administración inicial de dienogest y EE a un 5% después de 12 ciclos de tratamiento.

Tolerabilidad

Las reacciones adversas se observan con mayor frecuencia durante los primeros meses de la administración de dienogest por vía oral, como monoterapia o en combinación con EE. En un estudio con más de 2 000 participantes, la prevalencia de cefaleas, mastalgia, náuseas y vómitos fue superior al 5% durante el primer ciclo de tratamiento y descendió durante el período posterior. En otro ensayo (n = 223) en el cual las pacientes recibieron 2 mg diarios de dienogest durante 6 meses, los efectos adversos de mayor prevalencia fueron la disminución de la libido (28%), el aumento del apetito (24%) y los sofocos. Con la excepción de la disminución de la libido, la incidencia de estas reacciones adversas disminuyó progresivamente durante el tratamiento.

En distintos estudios clínicos, el dienogest, en combinación con el EE o sin éste, se asoció con un incremento ponderal leve pero no significativo, aunque en algunas mujeres hubo un aumento o un descenso importante del peso corporal. En cambio, el dienogest no se vincula a modificaciones de la presión arterial. En animales de laboratorio, no provocó efectos teratogénicos ni mutagénicos.

En relación con los efectos adversos graves relacionados con la asociación de dienogest y EE, en un ensayo que incluyó 2 291 mujeres los autores sólo citan la aparición de quistes ováricos (n = 2), tromboflebitis de los miembros inferiores (n = 1) y otras alteraciones venosas (n = 1), aunque el 11.2% de las participantes abandonó el tratamiento como consecuencia de distintas reacciones adversas.

El dienogest no se vinculó a modificaciones significativas de los lípidos plasmáticos y de la tolerancia a la glucosa. Pese a que los parámetros del hepatograma se mantuvieron dentro del intervalo normal de valores, se observó un descenso significativo de ambas transaminasas con un incremento también relevante tanto de la láctico deshidrogenasa como de la bilirrubina. Por otra parte, la administración de la combinación de EE y dienogest en mujeres sanas provocó, de manera simultánea, un incremento de factores procoagulantes y de la actividad fibrinolítica, con un efecto final balanceado sobre la hemostasia.

Conclusión

Los expertos concluyen que el dienogest es un progestágeno disponible en combinación con el EE para su utilización como anticonceptivo oral, con actividad antiandrogénica asociada, por lo cual también permite controlar los síntomas androgénicos.

Especialidad: Bibliografía