El Anticonceptivo Oral que Combina Dienogest más Etinilestradiol Es Muy Eficaz y Tiene Excelente Tolerabilidad

• AUTOR:Zimmermann T, Dietrich H, Wisser K, Hoffmann H
• TITULO ORIGINAL:The Efficacy and Tolerability of Valette: A Postmarketing Surveillance Study
• CITA: European Journal of Contraception & Reproductive Health Care 4(3):155-164, Sep 1999
• MICRO: Este estudio de vigilancia en más de 15 000 mujeres confirma la elevada eficacia del anticonceptivo oral que combina dienogest más etinilestradiol en dosis de 2 mg y de 0.03 mg por comprimido, respectivamente (índice de Pearl sin ajuste de 0.14). El preparado se tolera muy bien.

Introducción

La eficacia y la seguridad son aspectos fundamentales para tener en cuenta en el momento de elegir un anticonceptivo oral (AO) combinado. Dado que estos fármacos suelen ser utilizados por mujeres sanas, cualquier evento adverso menor influye de manera considerable en la continuidad de la terapia. En los últimos 20 años se han efectuado diversas modificaciones en los preparados de AO tendientes a lograr los objetivos deseados. La reducción de la dosis de estrógenos se asocia con una menor frecuencia de efectos adversos, sobre todo de complicaciones cardiovasculares, sin que se afecte la eficacia. Actualmente se acepta que los AO combinados con 20 a 35 ug de etinilestradiol se asocian con un riesgo muy bajo de estas complicaciones en las mujeres sanas. Asimismo, las progestinas más nuevas se acompañan de un efecto androgénico muy débil (o ausente), con lo cual mejora en forma notable el perfil metabólico de estos fármacos. Las progestinas con propiedades antiandrogénicas son muy útiles para el tratamiento de diversas situaciones clínicas asociadas con los andrógenos.

El preparado que combina dienogest en dosis de 2 mg y etinilestradiol (EE) en dosis de 0.03 mg por comprimido se acompaña de beneficios sustanciales. El dienogest es un derivado de la nortestosterona con propiedades progestacionales y antiandrogénicas. La combinación farmacológica suprime la ovulación y ejerce una transformación importante sobre el endometrio; sin embargo, tiene una acción antigonadotrófica muy leve y no se asocia con modificaciones en la proteína transportadora de las hormonas sexuales ni con efectos sobre el sistema de la P₄₅₀ en el hígado. El dienogest tiene una vida media corta en el plasma, de manera que cuando se lo administra diariamente no se acumula. Los resultados obtenidos en los estudios preclínicos han sido confirmados en ensayos clínicos y en un estudio de fase III multicéntrico que abarcó a 2 290 mujeres. En este último estudio, el preparado de dienogest más EE se asoció con una eficacia excelente en cuanto a la anticoncepción y con muy buena tolerancia. Cabe recordar que en Alemania, los estudios de vigilancia posteriores a la comercialización de un fármaco son obligatorios; este tipo de investigaciones permite analizar la eficacia y la seguridad de un determinado agente en una muestra más amplia de enfermos y refleja los efectos de la terapia tal como se la utiliza en la práctica diaria. Asimismo, los estudios de vigilancia son adecuados para establecer la respuesta al tratamiento en diversos subgrupos de pacientes. En esta ocasión, los autores comunican los resultados del estudio posterior a la comercialización del preparado que combina el dienogest con el EE (D-EE; Valette®).(sacaría el nombre comercial. Dr Corti)

Métodos

El estudio de vigilancia se realizó entre 1995 y 1996 y abarcó a 2 403 especialistas en ginecología que trabajan en forma privada, en distintas regiones de Alemania. Los profesionales tuvieron a cargo la decisión del tratamiento con D-EE en cada una de las mujeres que ingresó en el estudio. Sólo se excluyeron las que presentaban contraindicaciones para el uso del fármaco, tal como lo especifica el fabricante del producto. Las participantes ingirieron un comprimido de D-EE con 2 mg de dienogest y 0.03 mg de EE los días 1 a 21 del ciclo menstrual. Luego entraron en un intervalo libre de medicación de 7 días, antes de iniciar un nuevo ciclo (6 en total).

Un cuestionario especial permitió conocer la edad, el antecedente de tabaquismo, la presencia de irregularidades menstruales y los efectos adversos asociados con el tratamiento. También se evaluó subjetivamente la tolerabilidad. Los efectos adversos y las irregularidades menstruales se detallaron en otro cuestionario. La eficacia anticonceptiva se valoró con el índice de Pearl: número de embarazos no deseados x 12 x 100 /número total de ciclos de exposición. Se aplicaron métodos estadísticos descriptivos.

Resultados

El 84% (n: 2 029) de los profesionales contactados completaron el cuestionario; la información derivó de 16 267 mujeres en total tratadas con el D-EE. El análisis final abarcó 92 146 ciclos en 16 087 mujeres, equivalente a 7 679 mujer/años de exposición al fármaco.

Las pacientes se clasificaron en subgrupos según el antecedente de tabaquismo y la utilización anterior de AO combinados. Alrededor de las tres cuartas partes de las participantes no fumaban. Entre las fumadoras, 66% fumaban 10 cigarrillos por día o menos; 29% fumaban entre 11 y 20 cigarrillos diarios y 5% fumaban más de 20 cigarrillos por día. El porcentaje de mujeres fumadoras disminuyó con la edad; en cambio, la proporción de fuertes fumadoras (más de 20 cigarrillos por vía) se incrementó con la edad.

Alrededor de la mitad de las pacientes no habían recibido AO con anterioridad o en los últimos 3 meses. El resto de las participantes habían sido tratadas con otros AO en los 3 meses previos a la investigación. La edad promedio de las mujeres en el momento de comenzar el tratamiento con el D-EE fue de 24.3 años; la mayoría tenía entre 16 y 26 años. La edad promedio fue semejante entre las pacientes fumadoras y las no fumadoras y fue de 22.4 años en las pacientes que recibían el AO por primera vez y de 26.3 años en las que habían recibido otro preparado con anterioridad. El 49% de las pacientes tratadas por primera vez tenían menos de 20 años, mientras que la mayoría de las que habían recibido algún AO con anterioridad tenían entre 18 y 28 años.

Se registraron 17 embarazos a lo largo de los 92 146 ciclos de tratamiento en 16 087 mujeres. Seis de ellos ocurrieron después de la interrupción del tratamiento, de modo que no se consideraron en la fórmula para calcular el índice de Pearl. En función de las 11 gestaciones restantes, el índice de Pearl no ajustado fue de 0.14. Sin embargo, en 4 casos se consideró que la causa fue la falta de adhesión al tratamiento y no la falta de eficacia de este; por consiguiente, el índice de Pearl ajustado fue de 0.09. La tercera parte de la población estudiada tenía menos de 20 años; 3 de los 11 embarazos ocurrieron en este grupo de edad. Por lo tanto, la eficacia del D-EE parece ser igual en las mujeres jóvenes y en las de mayor edad. No obstante, 9 de los 11 embarazos ocurrieron en pacientes en quienes el D-EE fue el primer tratamiento anticonceptivo (sólo la mitad de la población global del estudio). Los hallazgos sugieren que el riesgo de embarazo no deseado es mayor en las pacientes que reciben D-EE como primer método de anticoncepción.

Todas las participantes brindaron información acerca de la tolerabilidad del preparado durante los primeros 3 ciclos y entre el cuarto y el sexto ciclo. La mayoría de las mujeres consideraron que la tolerancia era buena o muy buena; sólo algunas la refirieron como escasa.

Durante los 6 meses de observación, 170 pacientes (1% de la cohorte) abandonaron el seguimiento; otras 100 mujeres (0.62%) abandonaron la terapia sin motivos precisos. Un total de 1 563 participantes (9.7%) señalaron los factores que motivaron la interrupción del tratamiento. En 333 de ellas (2.1%), las causas no fueron médicas, mientras que en 1 230 (7.6%), sí lo fueron. Las principales fueron las irregularidades menstruales (39% de los abandonos y alrededor del 4% de todas las pacientes) y los efectos adversos (31% de las interrupciones y aproximadamente el 3% de las mujeres). Al final del sexto mes, el 88% de las participantes continuaban con el tratamiento y 13 141 mujeres refirieron el deseo de continuarlo.

En 945 mujeres (5.9%) no apareció sangrado al interrumpir el ciclo de tratamiento; sin embargo, en alrededor de la mitad de las pacientes afectadas, este efecto se observó en una única oportunidad. Algunas participantes presentaron repetidamente este trastorno, con una incidencia global por ciclo de alrededor del 2%. El sangrado intermenstrual fue más común en el primer ciclo de tratamiento (5% de las mujeres presentaron un sangrado mínimo y 3.4% tuvieron hemorragia intermenstrual); con posterioridad, la incidencia se redujo de manera considerable. La frecuencia de complicaciones hemorrágicas fue similar en las pacientes que recibieron el D-EE como primer tratamiento anticonceptivo y en las que habían utilizado otro método anticonceptivo antes. Todas las irregularidades menstruales fueron menos frecuentes a medida que el tratamiento continuó.

Se registraron 1 289 eventos adversos en 914 mujeres (5.7%). Sin embargo, sólo 514 (56%) interrumpieron el tratamiento en forma prematura. El dolor mamario, el aumento del peso, las cefaleas y las náuseas y vómitos fueron los efectos adversos más frecuentes (1.46%; 1.11%, 0.98% y 0.96%, respectivamente).

Se observaron 6 eventos adversos graves: 2 casos de trombosis, 1 posible tromboembolismo pulmonar, 2 casos de trastornos de la funcionalidad hepática y 1 paciente con una metaplasia del exocérvix, posible o probablemente relacionada con el tratamiento. Todas evolucionaron bien con la terapia adecuada.

Varias mujeres refirieron mejoría de algunos trastornos preexistentes en relación con el uso del D-EE. El 70% de las mujeres que refirieron dismenorrea al inicio del estudio manifestaron mejoría y en el 88% de las pacientes con hemorragia por privación hormonal, la intensidad se redujo durante el tratamiento. El efecto antiandrogénico parcial del dienogest también se asoció con algunos beneficios; 597 mujeres refirieron cambios cutáneos: 73% presentaron mejoría, 17% refirieron agravamiento y 10% no notaron cambios en la piel o en el cabello asociados con el tratamiento. Más del 70% de las participantes refirieron modificaciones favorables en el acné, el hirsutismo y otros trastornos de la piel asociados con los andrógenos.

Discusión

Esta investigación posterior a la comercialización del anticonceptivo que combina D-EE tuvo por finalidad evaluar la eficacia y la seguridad del medicamento en la práctica diaria. En el estudio participaron 2 403 profesionales, alrededor de una cuarta parte de los ginecólogos que ejercen privadamente en Alemania.

El ensayo confirma la elevada eficacia del D-EE: índice de Pearl de 0.14, una cifra más favorable que la observada en un estudio previo de fase III (0.21). Por lo tanto, el fármaco que combina el D-EE tiene al menos la misma eficacia que los preparados con levonorgestrel, desogestrel o gestodeno. Cuatro de los 11 embarazos no deseados ocurrieron en mujeres que interrumpieron el tratamiento; los hallazgos de esta amplia investigación confirman que la eficacia anticonceptiva del D-EE es similar en las mujeres de diferentes edades.

El fármaco se toleró muy bien en lo que respecta al control del ciclo menstrual y de las reacciones adversas. Los trastornos menstruales ocurrieron en el 5% o menos de las mujeres durante el primer ciclo. Los resultados son igual de favorables que los obtenidos con el AO con gestodeno y superiores a los observados con el AO que tiene desogestrel.

Los efectos adversos más comunes – dolor mamario, aumento del peso, cefaleas y náuseas – fueron mínimos y aparecieron en el 1.5% de los casos o menos. El perfil de toxicidad del D-EE es, por lo tanto, similar al de los preparados con gestodeno o desogestrel. Es importante señalar que estas molestias mínimas motivaron la interrupción del tratamiento sólo en el 3% al 4% de las mujeres.

Sólo 3 de las 16 087 mujeres evaluadas presentaron complicaciones vasculares (2 casos de trombosis y 1 paciente con posible tromboembolismo pulmonar). A fines de 1995, 4 estudios epidemiológicos sugirieron un aumento del riesgo de tromboembolismo venosa en asociación con los AO combinados con desogestrel o gestodeno, en comparación con los preparados con levonorgestrel. Sin embargo, los análisis posteriores no confirmaron estos efectos. Más aún, si bien el preparado que combina D-EE se asoció con un aumento de la actividad del factor VII, simultáneamente se incrementa la actividad de varios factores fibrinolíticos, con lo cual se contrarrestaría el posible efecto procoagulante.

Sólo el 0.31% de las participantes de esta amplia investigación presentaron trastornos sexuales (menor interés o disminución de la libido). Por último, el D-EE se asoció con varios beneficios que no se relacionaron con el efecto anticonceptivo. Más del 70% de las mujeres refirieron mejoría de las alteraciones cutáneas provocadas por los andrógenos. En este contexto, el preparado que combina dienogest y etinilestradiol parece ser particularmente ventajoso en comparación con otros AO combinados. En conclusión, esta investigación de vigilancia confirma los resultados de los trabajos clínicos de fase que indicaron que el D-EE es un excelente AO, asociado con un muy buen perfil de tolerancia.

Especialidad: Bibliografía