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Efectos Metabólicos del Tratamiento Durante 2 Años con Exenatida en Pacientes con Diabetes Tipo 2
- AUTOR: Buse JB, Klonoff DC, Wintle ME y colaboradores
- TITULO ORIGINAL: Metabolic Effects of Two Years of Exenatide Treatment on Diabetes, Obesity, and Hepatic Biomarkers in Patients with Type 2 Diabetes: An Interim Analysis of Data from the Open-Label, Uncontrolled Extension of Three Double-Blind, Placebo-Controlled Trials
- CITA: Clinical Therapeutics 29(1):139-153, Ene 2007
Introducción
La obesidad aumenta el riesgo de diabetes (DBT) hasta 90 veces: por cada incremento de 1 kg de peso, el riesgo aumenta 9%. La epidemia de obesidad explica entonces la mayor prevalencia de DBT. Además, la obesidad empeora la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, la resistencia a la insulina y la dislipidemia y es un factor de riesgo para la aparición de hígado graso no alcohólico (HGNA), hipertensión y enfermedad cardiovascular.
La pérdida de peso en pacientes con DBT tipo 2 (DBT2) puede mejorar la hiperglucemia en ayunas, la hemoglobina glicosilada (HbA1c), la dislipidemia, la hipertensión y el requerimiento de hipoglucemiantes orales. La disminución de peso en pacientes con DBT se ha asociado con 25% de reducción de la mortalidad total y 28% de la mortalidad por enfermedad cardiovascular y DBT. Algunos agentes para reducir el peso han sido empleados en pacientes con DBT2.
Muchas terapias para la DBT2 conducen a incremento del peso, como es el caso de la insulina, las sulfonilureas (SU) y tiazolidindionas, con aumento de 2 kg por cada 1% de disminución de la HbA1c. Las causas comprenden ingesta compensatoria para contrarrestar la hipoglucemia, disminución de la glucosuria, de la tasa metabólica basal, cambios en el tejido adiposo y retención hídrica.
La DBT2 y la obesidad son los 2 factores de riesgo más importantes para HGNA. La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) es una subcategoría de HGNA asociada con fibrosis, necrosis hepatocitaria e infiltración con células inflamatorias. Tanto la HGNA como la EHNA suelen ser asintomáticas y se asocian con elevación de alanina aminotransferasa (ALAT), un marcador de daño hepático. Las concentraciones de aspartato aminotransferasa (ASAT) pueden ser más elevadas que las de ALAT, especialmente en presencia de cirrosis. También puede elevarse la fosfatasa alcalina. En pacientes obesos con DBT2 suele observarse hepatomegalia por HGNA. Esta última puede conducir a fibrosis y cirrosis y la EHNA se asocia con menor supresión de la lipólisis por insulina con elevación de los ácidos grasos libres, que contribuyen con el deterioro de la función de las células beta y aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular.
La exenatida es un mimético de la incretina que puede ser empleado dentro de la terapia combinada para la DBT2. Tiene efectos glucorreguladores similares al pétido 1 similar al glucagón como aumento de la secreción de insulina dependiente de glucosa, supresión de la secreción inapropiada de glucagón, retardo del vaciado gástrico y disminución de la ingesta alimentaria. Además, restaura la fase 1 y 2 de secreción de insulina en pacientes con DBT2 y promueve la proliferación de células beta y la neogénesis de islotes pancreáticos. En 3 estudios controlados con placebo de 30 semanas, el tratamiento con 10 µg de exenatida 2 veces por día en pacientes con DBT2 con inadecuado control glucémico con metformina y SU, condujo a una disminución promedio de 1% de la HbA1c y 40% de los pacientes con HbA1c inicial > 7% lograron reducir estos valores hasta al menos 7%. Estos sujetos también redujeron un promedio de 2 kg de peso. El efecto adverso más frecuente fue la presencia de náuseas de intensidad leve a moderada que disminuyeron con el tiempo. En comparación con la insulina glargina, la exenatida se asoció de manera significativa con menor cantidad de episodios de hipoglucemia nocturna y con una reducción de 2.3 kg vs. un aumento de 2.3 kg.
A continuación se comenta un análisis provisorio realizado para examinar la asociación entre modificaciones del control glucémico, peso y marcadores de lesión hepática en pacientes con DBT2 que completaron 2 años de tratamiento con exenatida en la fase de extensión de 3 estudios clínicos aleatorizados.
Materiales y métodos
Los participantes debían tener entre 16 y 75 años, estar en tratamiento para la DBT2 por al menos 3 meses con 1 500 mg o más de metformina o al menos la dosis efectiva máxima de SU o combinación de ambas drogas, debían presentar una HbA1c entre 7.1% y 11%, glucemia en ayunas (GA) < 240 mg/dl y un índice de masa corporal (IMC) entre 27 y 45 kg/m².
Los estudios iniciales fueron diseñados para evaluar el control glucémico (según HbA1c) y la eficacia en sujetos con DBT2. En el primer estudio (E1) los pacientes fueron tratados con SU, en el segundo (E2) con metformina y en el tercero (E3), con una combinación de ambas. Los pacientes fueron asignados al azar a recibir 5 µg de exenatida 2 veces por día, 10 µg de exenatida o placebo por vía subcutánea dentro de los 15 minutos previos a las comidas de la mañana y de la noche. Los pacientes que completaron los estudios de 30 semanas de duración, tuvieron la opción de continuar en extensiones abiertas en que recibieron 5 µg de exenatida 2 veces por día durante 4 semanas seguidas de 10 µg 2 veces por día. No se incluyeron mujeres embarazadas o en período de lactancia.
Los objetivos de este análisis fueron determinar las modificaciones en HbA1c, peso y marcadores hepáticos, y la seguridad.
Resultados
Participaron 974 pacientes de la fase de extensión de 2 años; 453 sujetos fueron excluidos y los 521 restantes fueron considerados la población por intención de tratar (ITT). De los pacientes que completaron los 2 años (n = 283), 39% recibían inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, 37%, estatinas y 39%, aspirina.
En la semana 104, 283 sujetos que completaron los 2 años de terapia con exenatida presentaron reducciones de HbA1c (-1.1%), GA (-25.2 mg/dl), peso (-4.7 kg) e IMC (-1.6 kg/m²). Las reducciones de HbA1c y GA fueron ostensibles hacia la semana 12 (-1.1% y -25.1 mg/dl, respectivamente), lo que señala un efecto glucémico sostenido. La disminución de peso fue -1.6 kg en la semana 12 y continuó disminuyendo en forma progresiva: 81% de los pacientes perdieron peso durante los 2 años de tratamiento con exenatida. Las modificaciones medias en la población con ITT fueron similares.
En la población que completó los 2 años, 50% alcanzaron HbA1c < 7% y 31%, < 6.5%. En 112 pacientes del total que completaron los 2 años, de quienes se recolectaron datos del HOMA-B, se observó mejoría significativa de la función de las células beta acompañada de mejoría modesta de la sensibilidad a la insulina según el HOMA-S. Las modificaciones de HbA1c, GA y peso corporal no presentaron relación con la edad de los pacientes.
En los sujetos que completaron los 2 años, se observó una reducción progresiva de ALAT (semana 104: -5.3 UI/l) y ASAT (semana 104: -2 UI/l). La correlación entre la modificación promedio del peso o de HbA1c y la ALAT fue baja. Cuando las variaciones del peso, ASAT y HbA1c de la población que completó los 2 años fueron estratificadas por cuartilos de modificación de peso en la semana 104, el 25% de los pacientes que perdieron más peso presentaron las mayores reducciones de ALAT y HbA1c. Los sujetos con elevación inicial de ALAT perdieron significativamente más peso que los pacientes con ALAT inicial normal. El tratamiento con exenatida también se asoció con mejoría significativa de ALAT y ASAT en pacientes con ALAT elevada de base. La mayoría de los pacientes con ALAT inicial normal perdieron peso y presentaron reducciones sostenidas de HbA1c con el tratamiento prolongado con exenatida. Entre los sujetos con ALAT basal aumentada, el 25% que perdió más peso también presentó la mayor reducción de HbA1c y ALAT. El 75% restante con ALAT elevada de base, presentó reducción equivalente de ALAT independientemente del peso y del cambio de HbA1c. En total, 39% de los sujetos con ALAT inicial elevada presentaron normalización luego de 2 años de terapia con exenatida.
En general, el tratamiento con exenatida fue bien tolerado. Hacia la semana 104, la modificación media de la presión sistólica fue -2.3 mm Hg y la de la diastólica, -1.9 mm Hg.
El efecto adverso más frecuente fueron náuseas leves a moderadas, seguido de hipoglucemia (leve a moderada; con un caso de hipoglucemia grave en 1 010 pacientes-años de exposición a exenatida en la población ITT [n = 521]). La prevalencia de hipoglucemia no fue superior en mayores de 65 años.
Discusión
El tratamiento con exenatida durante 2 años se asoció con mejoría sostenida del control glucémico, la presión arterial y los marcadores de lesión hepática junto con reducción progresiva de peso en pacientes con DBT2 que no alcanzaron un adecuado control glucémico con metformina, SU o ambas. Estos cambios sostenidos podrían, en parte, reflejar los efectos de la exenatida sobre las mediciones de la función secretora de las células beta, evidenciado por la mejoría del HOMA-B y los cambios favorables en la relación proinsulina/insulina.
El tratamiento con exenatida se asoció con reducciones sostenidas y significativas de HbA1c; 50% de los pacientes con HbA1c basal > 7% alcanzaron valores de 7% o menos. Los pacientes con HbA1c de 9% o más presentaron una disminución promedio del 2%. En conjunto, estos resultados señalan el impacto clínico del tratamiento con exenatida sobre el control glucémico en pacientes con DBT2. En el presente estudio, la terapia con esta droga se asoció con reducción progresiva del peso corporal, con pérdida de peso en 81% de los pacientes. Esto es notable, ya que no se implementaron requerimientos específicos de dieta o ejercicio en el protocolo. Además, no se observó un estancamiento en la reducción de peso, aun luego de 2 años de tratamiento con exenatida. Esto contrasta con el aumento de peso observado con la mayoría de los hipoglucemiantes orales a medida que mejora la glucemia. La reducción del peso presenta correlación con la disminución de la ingesta alimentaria con exenatida y puede conferir un beneficio sustancial en la población diabética ya que puede mejorar el control glucémico, reducir la tasa de mortalidad y mejorar el perfil de riesgo cardiovascular.
El tratamiento recomendado para la HGNA es la pérdida gradual de peso. En este estudio se observó mejoría en ASAT y ALAT luego de 2 años de tratamiento con exenatida y aquellos pacientes que perdieron más peso presentaron mayor reducción de transaminasas. Por el contrario, no se observaron resultados similares entre HbA1c y ALAT. Esto parece indicar que las modificaciones del peso podrían ser un factor de mayor relevancia en la reducción de ALAT que las variaciones de la glucemia.
En conclusión, el tratamiento con exenatida se asocia con mejoría sostenida del control glucémico, la función de las células beta, la presión arterial y los marcadores de lesión hepática junto con una reducción progresiva del peso. Por lo tanto, la exenatida podría representar una opción terapéutica única para pacientes con DBT2 con inadecuado control glucémico con metformina, SU o terapia combinada con estas drogas.
Especialidad: Bibliografía - Endocrinología