Utilidad de la Terapia con Incretinas en Pacientes con Diabetes Tipo 2 Leve que Requieren Perder Peso

• AUTOR: Amori RE, Lau J, Pittas AG
• TITULO ORIGINAL: Efficacy and Safety of Incretin Therapy in Type 2 Diabetes. Systematic Review and Meta-analysis
• CITA: JAMA 298(2):194-206, Jul 2007

 

Introducción

Menos de la mitad de los adultos estadounidenses con diabetes tipo 2 (DBT2) logran un nivel de hemoglobina glicosilada (HbA_1c) < 7% a pesar de la disponibilidad de varias alternativas terapéuticas. La eficacia de los tratamientos disponibles disminuye con la progresión de la enfermedad debido a la reducción de la función de las células beta pancreáticas. Además, las terapias actuales para el tratamiento de la DBT2 se ven limitadas por los efectos adversos como aumento de peso, edemas o hipoglucemia y la mayoría no mejoran la hiperglucemia posprandial (PP) de manera eficaz. Recientemente, la mayor comprensión del efecto incretina sobre la fisiopatología de la DBT2 condujo a la aparición de nuevos hipoglucemiantes. Este efecto comprende el aumento de la secreción de insulina dependiente de glucosa mediado por péptidos intestinales secretados en presencia de glucosa o nutrientes en el intestino. La acción de las incretinas depende de la concentración de glucosa y su función termina cuando el nivel sérico de glucosa es menor de 55 mg/dl. Los péptidos involucrados en el efecto incretina son 2: el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa y el péptido símil glucagón tipo 1 (GLP-1 [glucagonlike peptide]). La enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) inactiva rápidamente a las incretinas, lo que deriva en una corta vida media de sólo minutos. La vía de las incretinas parece atenuarse en la DBT2, lo que convierte a esta vía en un objetivo para nuevos agentes farmacológicos. La exenatida, un análogo de los receptores de GLP-1 resistente a la degradación por la DPP4, fue aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) en 2005 como terapia complementaria para pacientes con DBT2. Dado que los análogos de GLP-1 se administran por vía subcutánea, se realizaron esfuerzos para desarrollar agentes orales con acción sobre la vía de las incretinas. La inhibición de la DPP4 aumenta la vida media de las incretinas endógenas, lo que prolonga sus efectos. La sitagliptina -un inhibidor selectivo de la DPP4- fue aprobada por la FDA en 2006 para su empleo como monoterapia o en combinación con metformina (MET) o una tiazolidinediona (TZD).

Los autores realizaron un metaanálisis de estudios aleatorizados y controlados para evaluar la eficacia y seguridad de la terapia con incretinas (análogos de GLP-1 e inhibidores de DPP4) en adultos con DBT2.

Métodos

Se efectuó una búsqueda en MEDLINE (1966-2007) y en el Registro Central de Estudios Controlados Cochrane (2007) sobre trabajos aleatorizados y controlados de terapia con incretinas en adultos con DBT2; se excluyó de la evaluación a las mujeres embarazadas. El criterio de valoración principal para medir la eficacia sobre la glucemia fue la diferencia entre los grupos de tratamiento en la modificación de la HbA_1c. Los criterios de valoración secundarios fueron la diferencia entre los grupos respecto de la glucemia en ayunas (GA) y la proporción de participantes que alcanzaron un nivel de HbA_1c < 7%. Para evaluar la seguridad, los autores examinaron el número de participantes que presentaron episodios de hipoglucemia y otros efectos adversos.

Para la glucemia PP (GPP), el perfil lipídico y la formación de anticuerpos, los investigadores no realizaron un metaanálisis dados los diversos métodos empleados para evaluar los resultados o por datos insuficientes.

Resultados

En total, se incluyeron 29 estudios (artículos y resúmenes). Sólo 3 de estos trabajos habían durado más de 30 semanas. En 8 de los estudios, un análogo de GLP-1 se agregó a la terapia previa inadecuada (hipoglucemiantes orales [HGO] o cambios en el estilo de vida) y se comparó en doble ciego con placebo, MET y en forma abierta con insulina (glargina o aspártica bifásica). Un estudio pequeño examinó un análogo de GLP-1 de acción prolongada.

En 13 estudios efectuados a doble ciego se comparó un placebo con un inhibidor de DPP4 como monoterapia o como terapia adicional a un HGO o insulina. Cuatro ensayos compararon en forma directa un inhibidor de DPP4 con un HGO (glipizida, MET o TZD).

Incretinomiméticos (análogos de GLP-1)

La combinación de datos de estudios que compararon análogos de GLP-1 con placebo mostró una diferencia estadísticamente significativa en la reducción de la HbA_1c a favor de la terapia con incretinas. No se observó diferencia en este parámetro en estudios abiertos de no inferioridad entre exenatida e insulina glargina o aspártica bifásica. La liraglutida mostró eficacia similar sobre la HbA_1c en comparación con glimepirida o MET.

Los pacientes tratados con exenatida presentaron mayor probabilidad de lograr un nivel de HbA_1c < 7% en comparación con aquellos tratados con placebo (45% frente a 10%) pero no se observó diferencia entre exenatida e insulina en estudios de no inferioridad.

La GA disminuyó con un análogo de GLP-1 en comparación con placebo (-27 mg/dl). En estudios abiertos que compararon exenatida con insulina glargina o bifásica aspártica, la GPP disminuyó más con exenatida, mientras que no se observó diferencia respecto de la GA. En pruebas con comidas mixtas, la exenatida se asoció con reducción dependiente de la dosis de las variaciones de la GPP hasta 87% con la dosis más alta en comparación con niveles iniciales.

Respecto del peso, se observó una disminución significativa con análogos de GLP-1 frente a los grupos de comparación (-2.37 kg). La pérdida de peso fue más pronunciada al comparar exenatida con insulina; con la primera de ellas, la disminución fue progresiva, dependiente de la dosis y sin meseta aparente hacia la semana 30. Varios estudios mostraron una tendencia no significativa hacia mayor reducción de peso en pacientes que experimentaron al menos un episodio de náuseas con exenatida; sin embargo, aquellos que no las presentaron también perdieron peso. La disminución ponderal fue menos pronunciada con liraglutida.

En 3 estudios que publicaron datos sobre lípidos, no se observó modificación del perfil lipídico con excepción de una leve mejoría del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad a favor de la insulina aspártica bifásica sobre exenatida y una reducción leve del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad a favor de exenatida frente a placebo.

Respecto de los eventos adversos, sólo se produjo hipoglucemia en 5 de 2 781 pacientes tratados con exenatida en tratamiento simultáneo con una sulfonilurea (SFN). La hipoglucemia leve a moderada fue informada con mayor frecuencia con exenatida que con placebo (16% frente a 7%), especialmente en caso de coadministración de SFN. El pico de hipoglucemia se observó al inicio del tratamiento con exenatida y disminuyó con el tiempo. El riesgo de hipoglucemia fue similar entre exenatida e insulina (2%) y fue menos frecuente con liraglutida frente a glimepirida en un solo estudio con esos datos.

Otros eventos adversos como náuseas y vómitos dependientes de la dosis fueron los eventos más frecuentes asociados con el uso de exenatida frente a otras drogas (57% y 17%, respectivamente). Las náuseas fueron leves a moderadas, con un pico en las 8 semanas iniciales. La diarrea también fue más frecuente entre los pacientes tratados con exenatida. El 4% de los participantes tratados con este agente abandonaron el tratamiento debido a efectos adversos gastrointestinales (GI). Por su parte, la liraglutida no se asoció con náuseas o vómitos.

Inhibidores de DPP4

Redujeron la HbA_1c en comparación con placebo (-0.74%) con similar eficacia como monoterapia o tratamiento combinado. Ambos inhibidores de DPP4 (iDPP4) parecieron reducir la HbA_1c en forma similar en comparación con placebo (sitagliptina -0.74% y vildagliptina -0.73%). Estos inhibidores resultaron ligeramente menos eficaces en comparación con otros HGO. En los estudios individuales se estableció ausencia de inferioridad al comparar sitagliptina con glipizida y vildagliptina con TZD, pero no se demostró ausencia de inferioridad al contrastar vildagliptina con MET.

Los pacientes tratados con iDPP4 presentaron mayor probabilidad de alcanzar un nivel de HbA_1c < 7% en comparación con placebo (43% frente a 17%), sin diferencias entre ambos iDPP4.

La GA disminuyó con los iDPP4 en comparación con placebo (-18 mg/dl). En los pacientes que recibieron una prueba de tolerancia con una comida mixta, se observaron reducciones estadísticamente significativas de la GPP con sitagliptina (2 horas) y vildagliptina (2 y 4 horas).

Se observó un ligero incremento del peso con iDPP4 en comparación con placebo (0.5 kg). En estudios de no inferioridad, la sitagliptina tuvo un perfil favorable respecto de este parámetro en comparación con glipizida (-2.5 kg frente a 1 kg) y vildagliptina frente a TZD (-1.7 kg), pero no frente a MET.

Se observó hipoglucemia severa sólo en 2 pacientes tratados con iDPP4, aunque no se informó riesgo de efectos adversos GI con estos agentes. Se detectó aumento del riesgo de rinofaringitis con sitagliptina, de cefalea con vildagliptina y de infección urinaria con ambos iDPP4.

Discusión

El presente análisis de estudios aleatorizados y controlados mostró que la terapia basada en incretinas en pacientes adultos con DBT2 es moderadamente eficaz para mejorar la glucemia con mayor reducción de la GPP y efectos favorables (análogos de GLP-1) o neutrales (iDPP4) sobre el peso. Los análogos de GLP-1 se asociaron con efectos adversos GI, mientras que los iDPP4 mostraron un riesgo ligeramente mayor de infecciones de las vías aéreas superiores y urinarias y cefaleas.

Dado que la función de las incretinas consiste en aumentar la secreción de insulina, no sorprende el efecto reductor moderado sobre la HbA_1c (1% con análogos de GLP-1 y 0.7% con iDPP4). La eficacia modesta podría deberse al nivel inicial de HbA_1c relativamente bajo (8%). La terapia con incretinas redujo tanto la GA como la GPP, en especial la última.

Los análogos de GLP-1 se asociaron con reducción moderada y continua del peso, sin meseta aparente durante las 30 primeras semanas. La baja frecuencia de episodios de hipoglucemia confirmó la actividad de las incretinas dependiente de la glucosa.

Los autores señalan que la terapia con incretinas constituye una opción alternativa a los agentes hipoglucemiantes actualmente disponibles para adultos con DBT2 con eficacia modesta y efectos favorables sobre el peso.

Pueden beneficiarse con estos agentes los individuos con DBT leve -con una adecuada reserva de células beta-, con riesgo de secuelas por hipoglucemia y que requieren perder peso.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología