La Hiperfosfatemia Cumple una Función Importante sobre el Metabolismo Oseo y el Riesgo Cardiovascular

• AUTOR:Caudarella R, Vescini F, Buffa A, Francucci C
• TITULO ORIGINAL:Hyperphosphatemia: Effects on Bone Metabolism and Cardiovascular Risk
• CITA: Journal of Endocrinological Investigation 30(6):29-34, 2007

 

Introducción

El fosfato inorgánico (Pi) es un componente muy importante del organismo que participa en numerosos procesos biológicos, en el desarrollo del esqueleto y en el metabolismo mineral. La cantidad total de Pi en el adulto sano es de aproximadamente 1 000 g y constituye el 1% del peso corporal. El 80-90% de este anión se encuentra en el esqueleto y en los dientes; el 15% en los tejidos blandos y menos del 1% en el líquido extracelular.

Los niveles plasmáticos normales de Pi en los adultos varían entre 2.5 y 4.5 mg/dl (0.81-1.45 mmol/l) y son mayores en los recién nacidos y los niños. La concentración plasmática de Pi > 5 mg/dl en adultos y > 7 mg/dl en adolescentes se define como hiperfosfatemia. Este anión puede encontrarse en el plasma en sus dos formas: orgánica (fosfolípidos y ésteres de fosfato) e inorgánica (aproximadamente el 29%). El 10% al 15% de la forma inorgánica se une a proteínas plasmáticas, mientras que el resto se encuentra libre o en complejos con el sodio, calcio o magnesio.

El mantenimiento de la homeostasis y de la concentración plasmática de Pi depende de la interacción entre la absorción intestinal, la reabsorción tubular renal y el equilibrio entre el líquido intracelular, extracelular y el hueso. La absorción intestinal del Pi de la dieta es muy eficiente. Cuando la ingesta disminuye, el hueso constituye la principal fuente de este componente capaz de satisfacer las necesidades metabólicas del organismo. En general, con la dieta se incorporan entre 800 mg y 1 600 mg diarios de Pi, de los cuales el 65% a 75% se absorbe en el intestino delgado y una pequeña cantidad se elimina por secreción gastrointestinal. Tras la absorción intestinal, parte del Pi se introduce en las células en forma de moléculas orgánicas y el resto se deposita en el hueso como componente mineral (hidroxiapatita). Los mecanismos involucrados en el transporte tubular renal cumplen la función más importante en el mantenimiento de la homeostasis y de la concentración de Pi.

En condiciones normales, la cantidad de Pi absorbida a nivel intestinal es igual a la que se excreta por vía urinaria; cuando la carga filtrada excede la capacidad de excreción renal se produce hiperfosfatemia. La mayor parte de la carga filtrada se reabsorbe en el túbulo contorneado proximal (60-80%), el 15 al 20% en la porción lisa del túbulo proximal, una pequeña cantidad en el asa descendente de Henle y, por último, menos del 10% se reabsorbe en el segmento distal del nefrón.

Varios estudios demostraron que la carga filtrada y la reabsorción tubular de Pi presentan una relación directamente proporcional, conocida como índice máximo de reabsorción tubular de Pi (TmPi). El transporte epitelial de Pi a través de las células del túbulo proximal es principalmente unidireccional y se lleva a cabo por medio de un mecanismo activo asociado con la presencia de cotransportadores sodio/fosfato (Na/Pi) en la membrana de ribete en cepillo. Se identificaron tres tipos de cotransportadores Na/Pi (NPT) en el riñón de los mamíferos, de los cuales el NPT2 es específico para Pi y fundamental para su reabsorción a nivel renal.

La hormona paratiroidea (PTH) y la vitamina D₃ son importantes moduladores de este cotransportador. Recientemente, se han identificado nuevos factores capaces de regular la homeostasis del Pi, conocidos como fosfatoninas. El factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23) es la fosfatonina mejor caracterizada hasta la actualidad; se trata de una proteína circulante formada por 251 aminoácidos. El aumento de la expresión del gen de FGF23 produce un incremento en la excreción urinaria de Pi y la reducción de la expresión del cotransportador NPT2. Además, esta fosfatonina participa en la degradación del calcitriol, ya que inhibe la enzima 1-alfa-hidroxilasa y aumenta la 24-hidroxilasa. En condiciones normales, una dieta rica en Pi es capaz de aumentar los niveles de FGF23, independientemente de las variaciones en la concentración de PTH, lo cual se confirma a través de los altos niveles de FGF23 hallados en los pacientes con hiperfosfatemia por hipoparatiroidismo. El FGF23 es la única molécula capaz de regular el metabolismo del Pi y de la vitamina D₃.

Los resultados de diversos estudios permiten afirmar que la disminución del FGF23 produce trastornos asociados con la hiperfosfatemia. Los ratones con ablación del gen de FGF23 presentan niveles elevados de 1.25(OH)₂D₃, hipercalcemia, bajas concentraciones de PTH, calcificaciones vasculares, defectos en la mineralización ósea, deterioro de la función renal y menor expectativa de vida. La administración de FGF23 en ratones reduce el número de NPT2 e inhibe la expresión de la 1-alfa-hidroxilasa. Los pacientes con enfermedades renales presentan aumento de los niveles circulantes de FGF23, que puede deberse a la retención de Pi que se produce cuando disminuye el índice de filtrado glomerular.

Si bien la PTH parece ser suficiente para controlar la homeostasis del calcio, se han detectado nuevos factores que modulan la concentración de Pi. El riñón es el principal regulador de la homeostasis del Pi. El balance de fosfato está relacionado con el de calcio (Ca), y el aumento de la concentración plasmática de cualquiera de estos componentes induce una variación opuesta del otro ión. Los procesos fisiológicos de mineralización del hueso requieren la existencia de una concentración adecuada de Pi, capaz de mantener el producto Ca-Pi dentro de un rango determinado. El incremento de este producto en el líquido extracelular puede conducir a la formación de calcificaciones extraesqueléticas. Varios estudios demostraron que el Pi cumple un importante papel en la regulación de la acumulación vascular de Ca y en la inducción de calcificaciones metastásicas. En otras investigaciones se observó que el incremento de la concentración de Pi produce aumento de las calcificaciones de las células de músculo liso de la aorta humana, como también de la expresión de genes específicos (osf2/Cbfa-1) de osteoblastos y osteocalcina. El Pi, además, estimula la liberación y la transcripción genética de la PTH e interfiere con la formación de 1.25(OH)₂D₃ por medio de modificaciones en la actividad de la 1-alfa-hidroxilasa renal. La causa más frecuente de hiperfosfatemia es la reducción de la excreción renal de Pi. Es raro que la ingesta excesiva de fosfato llegue a producir este trastorno en sujetos con función renal normal. Otras causas comunes de hiperfosfatemia son la intoxicación por vitamina D, el hipoparatiroidismo y los síndromes de resistencia tubular a la PTH.

Las manifestaciones clínicas de la hiperfosfatemia se asocian con hipocalcemia secundaria a la precipitación de calcio y a la disminución de la producción de 1.25(OH)₂D_3, que interfiere con la resorción ósea mediada por la PTH.

Hipoparatiroidismo

Los pacientes con hipoparatiroidismo primario o secundario muestran incremento de la densidad mineral ósea (DMO) por la baja exposición a la acción de la PTH. Se llevó a cabo un estudio longitudinal que incluyó 47 pacientes con hipoparatiroidismo idiopático esporádico, en el que se observó que los valores de DMO de columna lumbar y cadera fueron significativamente más elevados en los pacientes con hipoparatiroidismo idiopático respecto de los controles (p < 0.001). Al parecer, este aumento de la DMO estaba relacionado con la duración de la enfermedad. No se observó asociación alguna entre la DMO y los niveles séricos de calcio. Otro hallazgo importante de este estudio fue la correlación significativa y negativa entre los valores de DMO y las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina. Dado que ésta es un marcador de formación ósea, los investigadores mostraron por medio de este estudio que el aumento de la DMO no se debía al incremento de la formación de hueso. Por su parte, Touliatos y col. sugirieron que el hipoparatiroidismo presenta un efecto protector sobre la columna y la cadera, aun en presencia de diversos factores de riesgo para osteoporosis. Sobre la base de los resultados obtenidos en un estudio que involucró un número pequeño de sujetos con hipoparatiroidismo idiopático o posterior a tiroidectomía, otros investigadores propusieron que el aumento de la DMO podía estar relacionado con el incremento de la mineralización de hueso, secundario a la inhibición del recambio óseo.

Insuficiencia renal crónica

La osteodistrofia renal (ODR) incluye una variedad de trastornos del metabolismo mineral y alteraciones del tejido óseo que aparecen como complicación de la insuficiencia renal crónica. Las enfermedades renales inducen el aumento de la hiperfosfatemia. Este incremento de los niveles séricos de fosfato produce un descenso de la calcemia, disminuye la producción de 1.25(OH)₂D₃ y aumenta el FGF23. Los trastornos minerales y óseos relacionados con las enfermedades renales crónicas se inician en la fase temprana de la insuficiencia renal y cuando el índice de filtrado glomerular se reduce a la mitad. El 50% de los pacientes presenta alteraciones histológicas del tejido óseo, porcentaje que aumenta con el inicio de la diálisis. Los trastornos metabólicos graves prolongados conducen a la ODR y afectan el proceso de remodelado del hueso. De acuerdo con el índice de recambio óseo, se pueden diferenciar dos tipos de ODR: 1) de alto recambio (hiperparatiroidismo leve y grave); 2) de bajo recambio (enfermedad ósea adinámica, osteomalacia). Los pacientes dializados presentan mayor incidencia de fracturas por fragilidad que la población general.

Uno de los principales factores responsables de ODR es el hiperparatiroidismo secundario. Diversos estudios recientes sugieren que las enfermedades renales crónicas inhiben la formación ósea y producen alteraciones del tejido óseo que conducen a la hiperfosfatemia, lo cual favorece la formación de calcificaciones vasculares.

En conclusión, la hiperfosfatemia cumple un papel esencial en el proceso de mineralización extracelular y de calcificación vascular. Algunos autores sostienen que las altas concentraciones séricas de Pi empeoran el pronóstico de los pacientes con enfermedades cardiovasculares. Los sujetos con hipoparatiroidismo presentan aumento de la DMO debido a la escasa exposición crónica del hueso a los efectos de la PTH, en tanto que aquellos con hiperfosfatemia por insuficiencia renal crónica y altos niveles de PTH presentan disminución de la DMO e incremento del riesgo de fracturas.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología