La Modificación de la Acción Vascular de los Glucocorticoides Podría Ser Útil en los Pacientes con Enfermedad Cardiovascular

• AUTOR:Walker BR
• TITULO ORIGINAL: Glucocorticoids and Cardiovascular Disease
• CITA: European Journal of Endocrinology 157(5):545-559, Nov 2007

 

Introducción

En esta revisión, el autor resumió la información disponible en relación con la manipulación de la acción de los corticoides en el contexto de la prevención y el tratamiento de la enfermedad cardiovascular, que sigue siendo la causa más importante de mortalidad en muchas partes del mundo.

Mecanismos de señalización intracelular y respuestas cardíacas y metabólicas al estrés

Diversas situaciones de estrés, entre ellas la sepsis, el traumatismo, la isquemia tisular y el estrés psicológico, se asocian con la activación del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA). El aumento del cortisol en la sangre participa en las respuestas adaptativas frente a estímulos adversos. Los glucocorticoides (GC), señala el experto, cumplen un papel primordial en los mecanismos de inflamación innata, ya que inducen la resolución del proceso inflamatorio. Muchos efectos de los GC tienen una participación esencial en el mantenimiento de la regulación metabólica y cardiovascular; por ejemplo, son útiles para mantener la presión arterial dentro del rango de normalidad en los casos de shock séptico.

Los GC interactúan con sus receptores específicos (RGC de baja afinidad, tipo 2) y con los receptores para mineralocorticoides (RM de alta afinidad, tipo 1); los RGC se ubican en numerosas células, mientras que los RM sólo se expresan en algunos tejidos, por ejemplo, en el nefrón distal, en el colon, en las glándulas salivales y en el endotelio vascular. Los RM sólo captan aldosterona, porque el cortisol se inactiva antes de la unión por acción de la 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo 2 (11-beta-HSD2), que lo convierte en cortisona, un metabolito inactivo. En otros tejidos que no expresan dicha enzima (hipocampo, miocardio, músculo liso vascular), los RM pueden ser ocupados por el cortisol. En estos tejidos, además, la concentración de aldosterona es muy inferior a la del cortisol. La 11-beta-HSD1 se localiza en el hígado, el tejido adiposo, el tejido cardiovascular y en diversas células que participan en la respuesta inflamatoria, como los macrófagos. La 11-beta-HSD1 genera cortisol activo a partir de la cortisona.

Los RGC y los RM actúan como factores de transcripción para alrededor de un 30% de los genes. La complejidad de sus efectos es aún mayor si se tiene en cuenta que también participan mediante mecanismos no genómicos. La relevancia fisiológica de estos últimos, no obstante, todavía no se conoce con precisión. Los esteroides sintéticos difieren en términos de su tendencia a ser metabolizados por las 11-beta-HSD.

En general, los corticoides tienen efectos contrarios a los de la insulina y elevan la presión arterial mediante la retención renal de sodio y la expansión del volumen plasmático. La expresión de los RGC y de los RM en el corazón y en las paredes arteriales explica la participación de estas hormonas en la regulación del tono vascular, en la reacción inflamatoria vascular y en el remodelamiento de los vasos, en respuesta a diversos estímulos adversos.

Glucocorticoides y factores de riesgo de enfermedad cardiovascular

La activación crónica del eje HHA puede asociarse con consecuencias indeseables, tal como ocurre en el síndrome de Cushing, caracterizado por obesidad central, resistencia a la insulina, hiperglucemia, dislipidemia e hipertensión, trastornos muy parecidos a los que definen el síndrome metabólico.

Eje HHA

Diversos estudios de población mostraron que la activación crónica del eje se asocia con mayor secreción de cortisol y con niveles matutinos más altos de cortisol en el plasma. Estas modificaciones inducirían el aumento de la glucemia, de los triglicéridos y de la presión arterial. Sin embargo, la relación entre la mayor concentración de cortisol y la obesidad es mucho más compleja, añade el experto. De hecho, en la obesidad, el índice de depuración metabólica del cortisol está aumentado.

Aunque diversos grupos sostienen que el estrés psicológico se asocia con la activación del eje HHA, con la obesidad central y con el síndrome metabólico, la información disponible a la fecha no es concluyente. Otra hipótesis considera que la activación del eje HHA es un proceso que se «programa» en los primeros años de la vida en respuesta a diversos estímulos adversos. Por ejemplo, se encontró una asociación entre el bajo peso al nacer y la mayor concentración de cortisol en la edad adulta, tanto en condiciones basales como en respuesta al estrés.

Sensibilidad tisular al cortisol

La sensibilidad al cortisol varía de una persona a otra y de un tejido a otro, esencialmente en relación con la expresión de los RGC y del metabolismo hormonal prerreceptor. Se ha observado mayor sensibilidad tisular en los pacientes que presentan diversos factores de riesgo cardiovascular, tal vez en relación con la variación de la función de los receptores. Asimismo, los polimorfismos en el gen del RGC influyen en la función del receptor y podrían asociarse con los factores de riesgo cardiovascular, sobre todo con la obesidad. Dichos polimorfismos participan en la variabilidad de la interacción entre el receptor, los GC y otros factores de transcripción, pero no inducen modificaciones uniformes: los efectos serían más bien específicos de tejidos y, más aún, específicos de genes. Asimismo, la expresión local de las 11-beta-HSD influye en la variación de la curva de dosis y respuesta. La actividad de la 11-beta-HSD2 es deficiente en una minoría de pacientes con hipertensión esencial. En cambio, la actividad de la 11-beta-HSD1 está aumentada en el tejido adiposo de las personas obesas y predice la gravedad de las complicaciones metabólicas en la obesidad. Actualmente se están investigando inhibidores de la 11-beta-HSD1 para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y de otros trastornos que caracterizan el síndrome metabólico. Los resultados obtenidos en estudios con animales han sido bastante alentadores.

Mecanismos de señalización dependientes de los corticoides en los órganos cardiovasculares

En el sistema cardiovascular hay una fuerte expresión de RGC y de RM. Los RGC también se expresan en las células inflamatorias, fundamentalmente en los macrófagos, presentes en las lesiones de ateroma. La 11-beta-HSD1 se expresa en el músculo liso vascular, mientras que la 11-beta-HSD2 lo hace en el endotelio; fenómenos que explican la diversidad de efectos de los GC en el sistema cardiovascular: formación de vasos, remodelamiento, tono vascular e inflamación.

Los estudios en animales mostraron que la pérdida de la inactivación de los corticoides por la 11-beta-HSD2 deshidrogenasa en el endotelio se asocia con aumento de la respuesta vasoconstrictora. Se ha observado que en las células vasculares y en los macrófagos, las citocinas proinflamatorias incrementan la expresión de la 11-beta-HSD1, un mecanismo por el cual la inflamación podría determinar el remodelamiento de los vasos. No obstante, los estudios in vivo no confirmaron estas observaciones. En la pared vascular, el efecto neto de los corticoides sería consecuencia del equilibrio entre los ligandos del RGC y del RM, de los efectos locales y sistémicos, y de la participación de mecanismos de transcripción y de señalización no genómicos. Por ende, el papel de los GC en la aparición y en la evolución de la enfermedad cardiovascular es impredecible.

GC e incidencia de enfermedad vascular oclusiva

GC exógenos antiinflamatorios

Los estudios en ratones y conejos sugirieron que la terapia a mediano plazo con agonistas de los GC ejerce un efecto protector contra la aparición de arteriosclerosis. Por el contrario, la aldosterona aumenta el riesgo de aterogénesis, mientras que los antagonistas de los RM disminuyen este efecto. La presencia de GC en exceso puede asociarse con calcificación de las lesiones arterioscleróticas. En el hombre, los estudios sugieren una relación entre la dosis y la respuesta: la dosis acumulada de GC se asociaría con la prevalencia de ateromas en la carótida en los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas, por ejemplo en individuos con artritis reumatoidea, en quienes los GC se utilizan por su efecto antiinflamatorio. No obstante, es difícil determinar qué efectos obedecen a los GC y cuáles dependen de la enfermedad de base. El uso de los GC para tratar condiciones inflamatorias es muy anterior a la era de los trabajos clínicos controlados, y todo indica que nunca se dispondrá de estudios de este tipo para poder establecer con precisión el papel de los GC sobre los eventos cardiovasculares. De hecho, la interrupción de la terapia en estos pacientes no sería ética. En consecuencia, la información deberá obtenerse a partir de los trabajos de farmacoepidemiología, dado que los GC representan una clase de fármacos entre los más recetados.

El grupo del autor realizó dos trabajos de este tipo con los datos aportados por el National Health Service del Reino Unido. El primero de ellos tuvo un diseño de casos y controles y abarcó más de 50 000 pacientes con enfermedad cardiovascular y un número semejante de controles registrados en la General Practice Research Database de Inglaterra. El odds ratio (OR) de la terapia con GC por vía oral en los pacientes con patología cardiovascular fue de 1.31. El segundo estudio tuvo un diseño de cohorte e incluyó más de 150 000 residentes de la región de Tayside, Escocia. El índice de enfermedad cardiovascular fue aproximadamente de 17/1 000 paciente/años en los sujetos no expuestos a GC, pero se elevó a alrededor de 24/1 000 paciente/años entre los tratados con estos agentes. Después del ajuste según los factores de confusión, el exceso del riesgo cardiovascular fue totalmente atribuible a un pequeño subgrupo de individuos expuestos a dosis superiores a los 7.5 mg de prednisona o equivalentes por día (riesgo relativo ajustado de eventos cardiovasculares de 2.56). Particularmente, los GC se asociaron con aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca y con incremento menos pronunciado del riesgo de eventos cerebrovasculares. Los hallazgos sugieren que los GC podrían comprometer la recuperación de los eventos isquémicos al inhibir la formación de vasos colaterales o al promover mayor fibrosis del miocardio.

Aunque en los dos estudios mencionados, el riesgo atribuido a los GC se observó después de considerar el efecto potencial de la enfermedad de base, en otras investigaciones en pacientes con artritis reumatoidea se registró una cierta interacción entre los efectos de los GC y la enfermedad inflamatoria subyacente. La consideración de los componentes del síndrome metabólico no elimina el efecto asociado con la exposición a los GC; por ende, la influencia deletérea sobre la evolución cardiovascular asociada con el uso de los GC no estaría mediada solamente por los factores convencionales de riesgo cardiovascular.

Terapia de reemplazo con GC exógenos

El cortisol (hidrocortisona) y la cortisona son los agentes más comúnmente empleados en los pacientes con hipopituitarismo o con insuficiencia adrenal. La terapia de reemplazo habitualmente consiste en agonistas no selectivos de los RGC y de los RM, mientras que en los tratamientos antiinflamatorios se utilizan agonistas selectivos de los RGC, por ejemplo, la prednisolona. La mayoría de los pacientes recibe una dosis estándar que es suprafisiológica y ésta se asocia con aumento de la probabilidad de aparición de factores de riesgo cardiovascular, como la obesidad y la dislipidemia. Más aun, el índice de eventos cardiovasculares es mayor en los pacientes con hipopituitarismo o con insuficiencia adrenal.

GC endógenos

Gran parte de los estudios se basó en la determinación de los niveles plasmáticos de cortisol en ayunas como indicador de la función del eje HHA. Uno de los trabajos al respecto reveló una asociación positiva entre el cociente cortisol/testosterona en plasma y la incidencia de enfermedad vascular. Sin embargo, el cortisol per se no fue un factor predictivo independiente de riesgo. En algunas investigaciones más pequeñas, los niveles más altos de cortisol en plasma se relacionaron con enfermedad ateromatosa más grave, a juzgar por los resultados de la angiografía coronaria y por la mortalidad en los individuos con insuficiencia cardíaca. Los polimorfismos en los genes de los RGC podrían participar en el riesgo, según lo sugieren algunos estudios epidemiológicos. Aunque la información en pacientes con síndrome de Cushing es limitada, los datos disponibles indican que tienen mayor espesor de las capas íntima y media de la carótida.

Reducción de la acción de los GC y protección vascular

La reducción simultánea de la activación de los RGC y de los RM podría ser útil para atenuar el riesgo de enfermedad ateromatosa. También se intentó disminuir selectivamente la actividad de los GC en la pared de los vasos sanguíneos o en los órganos metabólicamente importantes, entre ellos, el hígado y el tejido adiposo. La inhibición de la enzima que genera el cortisol, la 11-beta-HSD1, es una de las alternativas promisorias en este sentido. Debido a que la enzima se expresa predominantemente en el hígado, en el tejido adiposo y en las células del músculo liso vascular, esta estrategia se acompañaría de un efecto notorio sobre el metabolismo y la progresión de la enfermedad cardiovascular y con menos consecuencias sobre el eje HHA y el sistema inmunológico. Recientemente se han probado los primeros inhibidores selectivos de la 11-beta-HSD1 en modelos murinos de obesidad y de diabetes tipo 2. En éstos, los inhibidores se asociaron con mejoría de la glucemia, de la dislipidemia, de la esteatosis hepática, de la obesidad central y de la sensibilidad a la insulina. En la actualidad, estos agentes se están investigando en los seres humanos.

GC y evolución de la enfermedad vascular oclusiva

Los GC no sólo influyen en la formación de la placa de ateroma; también determinan la evolución luego de su ruptura.

Recuperación del infarto de miocardio

Debido a la acción antiinflamatoria de los GC, se sugirió que estos agentes podrían ser de ayuda en los pacientes que tienen un infarto de miocardio. Sin embargo, los mecanismos de los GC en los vasos son muy complejos. La estimulación de la enzima óxido nítrico sintasa vascular podría ser un proceso protector luego del infarto de miocardio y de la isquemia cerebral. Asimismo, los GC podrían reducir el daño tisular durante la cirugía de derivación coronaria y en la isquemia coronaria y renal. No obstante, estos fármacos también reducen la disponibilidad de la tetrahidrobiopterina, un cofactor necesario en la síntesis de óxido nítrico. Este efecto podría asociarse con mayor producción de especies reactivas del oxígeno. Por su parte, los GC podrían influir adversamente en el remodelamiento del miocardio a largo plazo, después del infarto. La activación de los RGC impide la angiogénesis, un proceso esencial en la recuperación del infarto, ya que asegura la circulación colateral y la reperfusión. Aunque la mayoría de los trabajos clínicos que evaluaron el efecto de los GC administrados en los días que siguen al infarto no tuvieron una metodología adecuada, un metanálisis reciente sugirió un leve efecto protector sobre la mortalidad. El tratamiento sostenido, empero, sería deletéreo. Un estudio realizado por el autor reveló que en los anillos aórticos aislados de ratones sin expresión de la 11-beta-HSD1 hay aumento de la angiogénesis.

Recuperación de la lesión intravascular

La angioplastia intravascular mejora considerablemente la supervivencia de los sujetos con enfermedad cardiovascular. Sin embargo, uno de los elementos que complica la evolución posterior a los procedimientos de este tipo es la aparición de la restenosis temprana del vaso, esencialmente por la proliferación de las células de músculo liso en la íntima. El mismo proceso podría participar en la formación de las placas oclusivas. Los GC, por sus efectos antiinflamatorios y antiproliferativos sobre las células del músculo liso vascular, podrían ser útiles para evitar la restenosis. La administración sistémica de los GC fue eficaz en muchos modelos en animales; en cambio, los resultados de los trabajos clínicos no han sido concluyentes. El beneficio vascular local podría ser inferior a los efectos adversos sistémicos.

Conclusiones

El exceso de GC se asocia con la aparición de factores de riesgo cardiovascular y acelera la progresión de la enfermedad vascular ateromatosa. El efecto vascular sería consecuencia de los efectos locales y sistémicos. Estos últimos están mediados por la activación del RGC en el hígado, en el tejido adiposo y en el músculo liso vascular. Los efectos locales en la pared de los vasos y en el miocardio están mediados por los RGC y por los RM, y modificados por la acción enzimática. Los efectos locales serían importantes no sólo en la aterogénesis, sino también en la evolución de la oclusión vascular y de la lesión: pueden ser protectores al inhibir la proliferación de la neoíntima y deletéreos al evitar la angiogénesis. La inhibición de la 11-beta-HSD1 representa una estrategia terapéutica alentadora para manipular localmente la acción de los corticoides en la prevención y en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular en los seres humanos, concluye el autor.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología