El Número de Autoanticuerpos Predice el Riesgo de Progresión a Diabetes

• AUTOR: Taplin CE y Barker JM
• TITULO ORIGINAL:Autoantibodies in Type 1 Diabetes
• CITA: Autoimmunity 41(1):11-18, Feb 2008

 

Introducción

La hiperglucemia en ayunas y posprandial caracteriza a la diabetes (DBT). Las formas más comunes de esta enfermedad incluyen los tipos 1 y 2. La DBT tipo 2 es la forma más frecuente en los adultos en todo el mundo occidental y obedece fundamentalmente a la resistencia a la insulina. Por su parte, la destrucción inmunológica de las células productoras de insulina ocasiona la DBT tipo 1 (DBT1). La mayoría de los casos de DBT en la infancia es de esta naturaleza. La DBT1 representa el 5% a 10% de todos los casos de DBT en los EE.UU. y es una de las enfermedades crónicas de la infancia más frecuentes.

Según un modelo clásico, en los pacientes con una predisposición genética particular, la exposición a ciertos estímulos desencadena la destrucción de las células beta del páncreas. En general, esta destrucción es progresiva en el transcurso de muchos años; primero se refleja en intolerancia a la glucosa y, luego, en hiperglucemia sintomática.

Hallazgos genéticos asociados con la destrucción autoinmunitaria de las células beta

Aunque el antecedente familiar no es común en los individuos con DBT1, no existen dudas de que ciertos haplotipos del sistema mayor de histocompatibilidad (HLA), entre ellos, el DR y el DQ, se asocian con elevado riesgo de aparición de la enfermedad. Más aun, se estima que aproximadamente el 50% del riesgo de la DBT1 es atribuible a genes específicos en la región HLA. El genotipo HLA-DR3/4 DQ8 se relaciona fuertemente con la autoinmunidad contra las células beta del páncreas.

Autoanticuerpos en la DBT1

Los primeros anticuerpos que se describieron fueron los dirigidos contra las células de los islotes (ICA [islet cell autoantibodies]). Posteriormente, se describieron los anticuerpos contra la insulina (IAA), contra la descarboxilasa del ácido glutámico (GAA o GAD) y contra la tirosina fosfatasa (IA2 o ICA512). Estos autoanticuerpos pueden aparecer muchos años antes que la hiperglucemia; la presencia persistente de múltiples anticuerpos es un factor altamente predictivo de aparición de DBT1.

Anticuerpos contra las ICA

Las primeras sospechas de la naturaleza autoinmunitaria de la DBT1 surgieron a partir de la asociación frecuente entre la DBT y la enfermedad de Addison u otras patologías autoinmunes. Además, los pacientes con DBT de comienzo reciente tienen infiltración linfocitaria de los islotes. Los ICA también pueden observarse en los sujetos con enfermedad de Addison; en ellos, los anticuerpos están dirigidos contra ciertos antígenos presentes en el citoplasma y en las membranas de las células de los islotes. Recientemente, la Juvenile Diabetes Foundation (JDF) estandarizó la cuantificación de los autoanticuerpos en unidades JDF. La detección de niveles elevados de JDF se ha asociado con aumento del riesgo de DBT1 en los parientes directos de los pacientes con DBT. En los últimos años se avanzó notablemente en la comprensión de los mecanismos patogénicos gracias a la identificación de los antígenos de las células beta: GAD/GAA y la IA2/ICA512. En la actualidad se considera que la valoración de estos anticuerpos requiere de procedimientos muy sensibles, por ejemplo, el radioinmunoensayo.

Autoanticuerpos IAA, GAA e IA2

La insulina y la proinsulina son los únicos autoantígenos específicos de las células beta. Diversos estudios demostraron que los anticuerpos contra la insulina aparecen mucho antes de que la DBT se torne clínicamente manifiesta y que se correlacionan inversamente con la edad, en el momento del diagnóstico de la enfermedad. Los genotipos DR4 y DQ8 se asocian con niveles particularmente elevados de IAA.

La GAD es la enzima que interviene en la síntesis del GABA en el sistema nervioso y en las células de los islotes. Estos anticuerpos no sólo se detectan en los pacientes con DBT1 sino también en aquellos con el síndrome de poliendocrinopatía autoinmunitaria tipo 2. Los diferentes grupos de trabajo hacen hincapié en la necesidad de estandarizar los procedimientos para la detección de estos anticuerpos.

Otros autoanticuerpos contra las ICA

Se han identificado anticuerpos contra glucolípidos y contra la molécula ICA69. Sin embargo, todavía no se dispone de técnicas estandarizadas para su valoración, motivo por el cual su utilidad clínica es limitada. Por el momento, los anticuerpos más importantes en la DBT1 siguen siendo los ICA, IAA, GAA e IA2.

Autoanticuerpos y progresión a DBT

Los estudios prospectivos, por ejemplo el Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY), señalaron la importancia de los autoanticuerpos en la predicción de la DBT1. De hecho, se los detecta meses o años antes de que la enfermedad se manifieste clínicamente. Sin embargo, los trabajos al respecto también revelaron que en ocasiones estos anticuerpos -habitualmente, en bajos títulos- son falsos positivos. Por este motivo, los estudios seriados son cruciales. Además, en algunos casos, los anticuerpos dejan de detectarse en estudios posteriores, meses o años después. Se requieren investigaciones más prolongadas para saber si los anticuerpos reaparecen tiempo más tarde.

Los anticuerpos contra los antígenos de las células de los islotes habitualmente aparecen secuencialmente, no en forma simultánea. El tiempo que transcurre desde la aparición de un primer anticuerpo hasta que se detectan otros varía sustancialmente de un paciente a otro. Sin embargo, se ha observado que todos los sujetos evaluados longitudinalmente y que presentaron DBT1 tuvieron más de un anticuerpo en el momento del diagnóstico. En conjunto, la información disponible sugiere que la destrucción de las células beta del páncreas es un proceso crónico y progresivo. Habitualmente, los GAA o IAA aparecen antes, en tanto que los IA2 se detectan posteriormente.

La cantidad de anticuerpos tiene un importante valor para predecir la progresión de la enfermedad. Más de las tres cuartas partes de los pacientes con DBT1 tiene al menos dos autoanticuerpos en el momento del diagnóstico. La supervivencia libre de enfermedad sería semejante en los pacientes que presentan primero IAA o GAA. Sin embargo, cada anticuerpo más que se identifica confiere un riesgo sustancialmente mayor de aparición de DBT1. Por ejemplo, en los pacientes con dos anticuerpos, el riesgo a los 3 años es del 39% y a los 5 años, del 68%, mientras que en aquellos con los tres anticuerpos, el riesgo a los 5 años es del 100%. Los hijos de padres con DBT1 tienen mayor riesgo de generar IAA, GAA e IA2, en comparación con los descendientes de madres diabéticas.

El nivel de los IAA se asoció con la persistencia de la autoinmunidad en los sujetos con DBT. El título de los GAA también suele ser útil para diferenciar entre pacientes prediabéticos y sujetos con serología positiva y persistentemente no diabéticos. Por su parte, la afinidad de los anticuerpos contra la insulina se asocia con la aparición de DBT. Los IAA de tipo IgG2, IgG3 e IgG4 confieren mayor riesgo de aparición de DBT.

El Type 1 Diabetes Prediction and Prevention Study realizado en Finlandia, el país con mayor frecuencia de DBT1 en el mundo, reveló que la respuesta de la insulina en la primera fase de la prueba de tolerancia por vía intravenosa a la glucosa estaba por debajo del percentilo quinto en más del 40% de los niños en el momento de la aparición de los ICA. Los pacientes con títulos más elevados de ICA presentaron menor respuesta de insulina en la primera fase del estudio, en comparación con aquellos con menos de 20 unidades JDF. Aproximadamente la mitad de los pacientes con un nivel bajo de anticuerpos presentó DBT, en promedio, 2.2 años después de la seroconversión.

En conjunto, la información disponible sugiere que los autoanticuerpos tienden a aparecen secuencialmente; los GAA o IAA aparecen primero y los IA2, posteriormente. Aunque la formación de múltiples anticuerpos por lo general se produce en meses o años, el proceso puede ser mucho más rápido, particularmente en los niños.

Se acepta que la destrucción de las células de los islotes obedece a un mecanismo mediado por linfocitos T. Es probable que los anticuerpos no ocasionen el daño directamente, un fenómeno avalado por la ausencia de DBT en los niños de madres con anticuerpos circulantes (que pueden atravesar la placenta) y por los casos de DBT1 en sujetos con agammaglobulinemia.

Otros anticuerpos específicos de órganos

La DBT1 habitualmente se asocia con otras enfermedades autoinmunes, entre ellas, enfermedades tiroideas, enfermedad celíaca (anticuerpos contra la transglutaminasa tisular) y enfermedad de Addison (anticuerpos contra la 21-hidroxilasa). La aparición de DBT1 y de tiroiditis en el mismo paciente también es un hecho común. La duración de la DBT se asocia significativamente con la presencia de anticuerpos contra la peroxidasa de la glándula tiroides y contra la tiroglobulina.

Conclusión

En los últimos años se avanzó notablemente en la comprensión del proceso autoinmunitario responsable de la destrucción de las células de los islotes pancreáticos. Estos descubrimientos tal vez sean de utilidad para crear nuevas intervenciones que puedan retrasar o evitar la aparición de la enfermedad, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología