Las Concentraciones Muy Bajas o Muy Altas de Colesterol Asociado con Lipoproteínas de Baja Densidad Incrementan el Riesgo de Cáncer en Pacientes con Diabetes Tipo 2

• AUTOR:Yang X, So W, Chan J
• TITULO ORIGINAL:Independent Associations Between Low-density Lipoprotein Cholesterol and Cancer Among Patients with Type 2 Diabetes Mellitus
• CITA: Canadian Medical Association Journal 179(5):427-437, Ago 2008

Introducción

Los resultados de diversos estudios han sugerido una asociación entre la diabetes tipo 2 (DBT2) y un mayor riesgo de cáncer (de mama, colorrectal, de páncreas, de próstata y de hígado). El US National Health and Nutrition Examination Survey reveló una correlación inversa entre los niveles séricos de colesterol total y la frecuencia y la mortalidad por cáncer en la población general; sin embargo, se dispone de poca información al respecto en enfermos con DBT2. Según las recomendaciones del US National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III, en los pacientes con un riesgo muy elevado de enfermedad coronaria, el colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) debería ser inferior a 1.81 mmol/l (70 mg/dl), mientras que en los sujetos con un riesgo alto, los valores deberían estar por debajo de 2.59 mmol/l (100 mg/dl). Aunque estas pautas son aplicables a los individuos con DBT2 y a los sujetos no diabéticos, todavía existe bastante controversia al respecto. El objetivo de este estudio fue analizar la posible asociación entre la concentración de LDLc y la incidencia de cáncer en pacientes chinos con DBT2.

Métodos

Los autores recuerdan que en 1995 se estableció el Hong Kong Diabetes Registry en un hospital regional de dicha ciudad; el objetivo del programa es mejorar el abordaje y la evolución de los enfermos con DBT2. El registro se mantiene en el Prince of Wales Hospital, perteneciente a la Chinese University of Hong Kong, que brinda asistencia a más de 1.2 millones de habitantes. Los pacientes registrados son sometidos a una evaluación completa para determinar los factores de riesgo cardiovascular según el protocolo propuesto por la European DiabCare, con algunas modificaciones. Los individuos registrados fueron evaluados hasta el 30 de julio de 2005 o hasta el fallecimiento.

Los autores recuerdan que en el momento del estudio actual, el sistema de salud de Hong Kong estaba altamente subsidiado; la asistencia secundaria y terciaria es brindada casi exclusivamente por centros públicos.

El parámetro principal de evaluación fue la evolución clínica, inclusive el diagnóstico, en el momento del alta para los pacientes internados o fallecidos desde la fecha índice hasta el 30 de julio de 2005. Se conectaron los datos provistos por los diferentes registros ya que los habitantes de Hong Kong cuentan con un número único de identificación, utilizado en todos los departamentos gubernamentales y en las principales organizaciones de salud.

Entre 1995 y 2005 se registraron 7 920 pacientes con DBT2; sin embargo, el análisis actual se basa en 7 387 enfermos con al menos una valoración después del 1 de diciembre de 1996. Se excluyeron 323 pacientes con diabetes tipo 1 y otros sujetos por diversos motivos, entre ellos, antecedente de neoplasias o de quimioterapia para dicha enfermedad. Tampoco se incluyeron los sujetos de los cuales no se dispuso de información sobre la edad, la circunferencia de la cintura, el tiempo de evolución de la diabetes, el tabaquismo, la concentración de hemoglobina glucosilada, la presión arterial, el nivel de LDLc o el de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc), los triglicéridos y los parámetros para estimar la funcionalidad renal. La muestra final del análisis estuvo integrada por 6 107 enfermos. A los propósitos de la investigación actual, el parámetro primario de evaluación fue el primer diagnóstico de una neoplasia fatal o no fatal durante el período de seguimiento.

El índice de filtrado glomerular (IFG) se estimó con la fórmula abreviada Modification of Diet in Renal Disease, adaptada a la población china. Esta fórmula considera la edad y los niveles de creatinina en suero. La concentración de colesterol total, de triglicéridos y de HDLc se conoció por métodos enzimáticos. Los niveles de LDLc se calcularon con la fórmula de Friedewald.

En todos los individuos de 35 años o más, los autores estimaron la incidencia de cáncer en cualquier localización, estandarizada por edad. Se aplicaron modelos de regresión de Cox para obtener los hazard ratio (HR) del LDLc, con el ajuste según otras variables. Debido a que la asociación entre los niveles de LDLc y la incidencia de cáncer en cualquier localización no fue lineal sino que presentó una forma en V, se aplicaron pruebas estadísticas especiales, entre ellas la categorización y transformación lineal aplicadas separadamente. En los modelos de regresión se incluyeron numerosas variables de confusión, como por ejemplo el tratamiento con estatinas.

Resultados

Se efectuó el diagnóstico de cáncer en 270 de los 6 107 sujetos (4.4%) durante el seguimiento de 29 377 persona/años (mediana de 4.90 años). La mediana del año calendario de seguimiento fue 2001; en ese momento, la incidencia de cáncer de cualquier localización ajustada por edad en las personas de 35 años o más fue de 933.3 por 100 000 persona/años para los hombres y de 620.2 por 100 000 persona/años para las mujeres. Según las cifras publicadas por el Departamento de Salud de Hong Kong para el mismo período, la incidencia de cualquier neoplasia en la población general fue de 684 por 100 000 en los hombres y de 487.5 por 100 000 en las mujeres.

 Al inicio del estudio, los pacientes tratados con estatinas eran de más edad, tenían diabetes de más larga evolución y presentaban un perfil metabólico más desfavorable respecto de los enfermos que no recibían dichos fármacos. Sin embargo, el riesgo de aparición de cáncer y de mortalidad por cáncer fue más bajo entre los individuos tratados con estatinas.

Los pacientes que no recibían estas drogas y con diagnóstico de una neoplasia durante el seguimiento, presentaban, al inicio, un perfil metabólico más desfavorable en comparación con los individuos en quienes no se efectuó el diagnóstico de cáncer. No se registraron diferencias significativas en la concentración de LDLc (mediana) entre los dos grupos; sin embargo, entre los enfermos con cáncer fue más probable un nivel de LDLc de menos de 2.80 mmol/l o de por lo menos 3.80 mmo/l.

Entre los individuos no medicados con estatinas, la asociación entre LDLc y cáncer adoptó una forma de V, después del ajuste según los diversos factores de confusión evaluados en el modelo (edad, circunferencia de la cintura, tabaquismo, duración de la diabetes, niveles de HDLc y de triglicéridos y utilización de fibratos durante el seguimiento). El nivel de LDLc que se asoció con el riesgo más bajo de cáncer fue de 3.28 mmol/l. Por debajo de 2.80 mmol/l, el LDLc se vinculó inversamente con la aparición de cáncer. Con niveles por encima de 2.80 mmo/l, el HR declinó progresivamente hasta alcanzar un valor de 1 en presencia de 3.28 mmol/l. Luego, el riesgo se elevó en forma casi lineal.

Entre los individuos que no utilizaban estatinas, el riesgo de cáncer fue mayor cuando la concentración de LDLc estuvo por debajo de 2.80 mmol/l y en aquellos con niveles de LDLc de por lo menos 3.80 mmol/l. La asociación se mantuvo aun después de considerar los factores de confusión. Cada mmol/l de aumento del LDLc a partir de los 3.28 mmol/l se relacionó con un aumento de 1.54 veces en el riesgo de cáncer entre los sujetos no tratados con estatinas.

En la muestra total de enfermos (independientemente del tratamiento con estatinas), la rama izquierda de la curva en V que asoció el LDLc con el cáncer se desplazó ligeramente hacia la izquierda, mientras que la pendiente de la rama derecha descendió considerablemente. Por ende, el efecto del LDLc de al menos 3.80 mmol/l respecto del LDLc de por lo menos 2.80 mmol/l pero por debajo de 3.80 mmol/l disminuyó de 1.87 (p = 0.001) en los sujetos sin tratamiento con estatinas a 1.43 (p = 0.027) en la totalidad de la muestra, después del ajuste según el uso de estatinas durante el seguimiento.

Los niveles de LDLc de menos de 2.80 mmol/l y la concentración superior a 3.80 mmol/l se asociaron con un mayor riesgo de muerte por cualquier etiología y del criterio combinado de análisis que abarcó el cáncer en cualquier localización y la mortalidad por cualquier causa, tanto en el modelo de variables únicas como de variables múltiples, en los sujetos tratados con estatinas, en la muestra global, y antes de la exclusión de los enfermos que habían sido evaluados menos de 2.5 años y después de dicha exclusión.

Las principales neoplasias detectadas en los pacientes con niveles de LDLc inferiores a 2.80 mmol/l fueron las del aparato digestivo, del peritoneo, de los órganos genitourinarios y de los tejidos linfático y hematopoyético. Por el contrario, en los sujetos con una concentración de LDLc de por lo menos 3.80 mmol/l se detectó un aumento del riesgo de los tumores de labio, cavidad oral, faringe, órganos digestivos, peritoneo, hueso, tejido conectivo, piel, mama, órganos genitourinarios y tejidos linfáticos y hematopoyéticos.

Discusión

En esta investigación, la incidencia de cáncer fue casi un tercio mayor que en la población general en los pacientes con niveles de LDLc por debajo de 2.80 mmol/l o por encima de 3.80 mmol/l. La relación adoptó, por lo tanto, una forma de V: los niveles más bajos y los más altos se acompañaron de una frecuencia sustancialmente más elevada de cáncer en cualquier localización, entre los individuos de 35 años o más sin tratamiento con estatinas.

Los autores recuerdan que varios estudios epidemiológicos anteriores sugirieron una relación inversa entre el riesgo de cáncer y la concentración de colesterol total, determinada 5 años o más antes del diagnóstico. En el trabajo actual, la relación entre los niveles de LDLc y el riesgo de cáncer se mantuvo aun después de la exclusión de los pacientes que habían sido evaluados durante menos de 2.5 años. El uso de estatinas modificó la asociación. Cuando se dejaron de considerar los individuos tratados con estos fármacos, la muestra de análisis se redujo considerablemente, sobre todo en el grupo con niveles de LDLc muy altos. Sin embargo, la asociación se mantuvo significativa: la concentración tanto baja como alta de LDLc incrementó el riesgo de cáncer de cualquier localización y de la mortalidad por cualquier causa. Los mecanismos responsables del vínculo encontrado todavía no se conocen con precisión, pero probablemente tengan que ver con ciertas moléculas que se generan durante la síntesis del colesterol y que están involucradas en la proliferación, diferenciación y apoptosis celular. Los hallazgos tienen consecuencias clínicas importantes. De hecho, los enfermos con DBT2 y con niveles altos de LDLc no sólo tienen un aumento considerable del riesgo cardiovascular sino también del riesgo de aparición de cáncer. Los profesionales no deben olvidar estas asociaciones para evaluar más en profundidad a este tipo de pacientes y prevenir así, la muerte prematura, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología