La Nateglinida es más Segura que la Gliburida para el Tratamiento de la Diabetes Tipo 2 en Pacientes Ancianos sin Tratamiento Previo

• AUTOR: Schwarz S, Gerich J, Baron M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Nateglinide, Alone or in Combination with Metformin, is Effective and Well Tolerated in Treatment-Naïve Elderly Patients with Type 2 Diabetes
• CITA: Diabetes, Obesity and Metabolism 10(8):652-660, Ago 2008

 

Introducción

En pacientes ancianos, el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DBT2) con hipoglucemiantes orales se ve complicado por varios factores. En general, estos pacientes presentan enfermedades asociadas o utilizan medicamentos que contraindican muchos de estos fármacos. Además, aunque los hipoglucemiantes orales están dirigidos a regular la glucemia en ayunas, el trastorno metabólico más característico de este grupo etario es la hiperglucemia posprandial. Más aún, la hipoglucemia es más grave y frecuente en individuos ancianos tratados con estos agentes, debido al deterioro de la regulación del metabolismo intermedio. Por otro lado, este grupo suele tener trastornos cognitivos que les impiden reconocer y corregir la hipoglucemia. Por estas razones, la opción terapéutica ideal para estos sujetos debería controlar eficazmente tanto la glucemia en ayunas como la glucemia posprandial, sin provocar hipoglucemia o sin estar contraindicado.

La nateglinida es un secretagogo de la insulina, no relacionada con las sulfonilureas, que parece reunir varias de las características que la harían útil para el tratamiento de los pacientes ancianos con DBT2. Por lo tanto, el objetivo de los autores fue evaluar la eficacia y tolerabilidad de este fármaco tanto en monoterapia como en combinación con la metformina, en ancianos con DBT2 sin tratamiento previo.

Métodos

Diseño de los estudios y pacientes

Se realizaron 2 estudios sobre el tratamiento de la DBT2 en sujetos ancianos sin terapias previas con nateglinida y ambos fueron multicéntricos, aleatorizados y a doble ciego. En el estudio 1, se comparó el tratamiento con nateglinida (120 mg tres veces por día) frente a placebo por 12 semanas. Los pacientes incluidos en el estudio tenían entre 65 y 90 años y glucemia en ayunas < 240 mg/dl, índice de masa corporal (IMC) entre 22 y 40 kg/m² y una concentración de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) entre 7.0% y 9.5%. Estos individuos fueron controlados cada 4 semanas para determinar sus parámetros clínicos, de laboratorio y glucemia en ayunas. Además, se registró la concentración de HbA_1c en las semanas 0 y 12. El parámetro principal de eficacia fue el cambio de dicha concentración a lo largo del estudio en la población tratada. Los parámetros secundarios de eficacia incluyeron la glucemia en ayunas y posprandial a las 2 horas. Todos los efectos adversos fueron registrados y evaluados con respecto a su gravedad y relación con la medicación en estudio.

El ensayo 2 abarcó un subgrupo de pacientes > 65 años con DBT2, una concentración de HbA_1c entre 7.0% y 11.0%, glucemia en ayunas < 270 mg/dl e IMC entre 22 y 45 kg/m². En esta cohorte se comparó la terapia combinada de nateglinida (120 mg antes de las comidas) y metformina (500 mg antes de la cena) frente a gliburida (1.25 mg antes del desayuno) y metformina por 104 semanas (nivel de dosis 1). El nivel de la dosis no se cambió por un período de mantenimiento de 4 semanas, salvo que un episodio de hipoglucemia obligara a reducirla. El período de mantenimiento fue seguido por uno de ajuste de las dosis de 12 semanas. Durante este lapso, la dosis de hipoglucemiantes orales fue aumentada progresivamente cada 2 semanas si la glucemia en ayunas era > 120 mg/dl. El período de ajuste de las dosis fue seguido por uno de evaluación de 88 semanas. Se analizó la glucemia en ayunas, la concentración de HbA_1c y la tolerancia a la glucosa por vía oral regularmente durante el estudio. El parámetro principal de eficacia fue el cambio de la concentración de HbA_1c entre el valor inicial y el de la semana 104 o la última observación. Los parámetros secundarios de eficacia fueron la glucemia en ayunas y el aumento del área bajo la curva (ABC) de la glucosa durante la prueba por vía oral de tolerancia a la glucosa a las 2 horas. En cada consulta de seguimiento se registraron los efectos adversos.

Resultados

En el estudio 1, 35 pacientes fueron aleatorizados a nateglinida y 31 a placebo; de éstos, 29 y 23 completaron el ensayo, respectivamente. Los sujetos tenían una edad promedio de 74 años, una concentración media de HbA_1c de 7.7% y la mayoría era de raza blanca, hipertensos, obesos o con sobrepeso. A lo largo del ensayo se observó una reducción de la concentración de HbA_1c, glucemia en ayunas y posprandial a las 2 horas de 0.7%, 23 mg/dl y 29 mg/dl, respectivamente, en el grupo tratado con nateglinida. Con respecto a estas variables, se registraron además reducciones estadísticamente significativas entre los grupos experimental y control del 0.5%, 25 mg/dl y 36 mg/dl, en igual orden. También se constató que el 60% de los individuos tratados con nateglinida por 12 semanas lograron una concentración de HbA_1c < 7.0% en comparación con un 21% del grupo placebo.

No se observaron efectos adversos graves o cambios de importancia en relación con los exámenes de laboratorio, signos vitales o peso corporal, como tampoco se registró episodio de hipoglucemia alguno.

En el estudio 2 fueron aleatorizados 35 pacientes a nateglinida más metformina (NAT/MET) y 40 a gliburida más metformina (GLI/MET); de éstos, 21 individuos de cada grupo completaron el ensayo. En promedio, los sujetos tenían 70 años, una concentración de HbA_1c de 7.8% y también eran caucásicos, hipertensos y obsesos o con sobrepeso. Cabe mencionar que una mayor proporción de pacientes recibía hipolipemiantes para el tratamiento de enfermedades cardíacas y antiinflamatorios para la artrosis, comparados con los del estudio 1. Al final de los 2 años de investigación, con el método de extrapolación de la última observación, se observaron reducciones en la concentración de HbA_1c (1.2%) y la glucemia en ayunas (26 mg/dl), mientras que se verificó un incremento del ABC de la tolerancia a la glucosa por vía oral a las 2 horas (15 mg/dl) y en el grupo tratado con NAT/MET. En los sujetos que recibieron GLI/MET se observaron reducciones similares para estas variables, 1.2%, 36 mg/dl y 8 mg/dl, respectivamente. Cabe mencionar que ninguno de los dos tratamientos logró disminuir la glucemia posprandial a las 2 horas en forma estadísticamente significativa. Por otro lado, al final del estudio, una proporción similar de pacientes logró el objetivo terapéutico de HbA_1c < 7.0% (70% del grupo NAT/MET y 65% del grupo GLI/MET).

Por lo menos un efecto adverso fue observado en la mayoría de los participantes con ambos esquemas terapéuticos. Se registró un episodio de hipoglucemia leve en el grupo NAT/MET en comparación con 8 episodios, la mitad de los cuales fueron leves, 3 moderados y 1 grave, en aquellos tratados con GLI/MET. Además, la frecuencia de efectos adversos graves para ambos grupos fue del 17.1% y 25%, respectivamente.

Discusión

Según los autores, en pacientes ancianos con DBT2, la monoterapia con nateglinida mejora el control glucémico de manera segura. Además, los resultados indican que en estos pacientes la terapia combinada de NAT/MET fue tan eficaz como la de GLI/MET para el control glucémico, aunque esta última se asoció con un riesgo de hipoglucemia 8 veces mayor. Más aún, el 60% de los individuos tratados con nateglinida lograron el objetivo terapéutico (HbA_1c < 7.0%) y el 70% de quienes recibieron NAT/MET mantuvieron esta meta por 2 años.

Afirman que los resultados acerca de la eficacia de la monoterapia con nateglinida concuerdan con los de otros estudios llevados a cabo en la población general. Señalan que en un análisis retrospectivo de pacientes > 64 años, la nateglinida redujo la concentración de HbA_1c en un 0.9% con respecto al placebo.

A medida que aumentan los conocimientos acerca de los beneficios de un mayor control glucémico, se ha estimulado el interés en elaborar esquemas terapéuticos dirigidos a mejorar tanto la resistencia a la insulina como la secreción de insulina. Afirman que la terapia combinada de NAT/MET parece al menos tan eficaz en pacientes ancianos como en la población general de individuos con DBT2. De hecho, este esquema terapéutico logró reducir la concentración de HbA_1c en un 1.2% a lo largo de 2 años en individuos ancianos. Además, aunque el tratamiento de NAT/MET mostró una eficacia equivalente a la de GLI/MET, se asoció con un riesgo considerablemente menor de hipoglucemia en estos pacientes.

Según los autores, los resultados tienen repercusiones importantes para el tratamiento de pacientes ancianos con DBT. Afirman que, aunque se calcula que el 25% de los individuos mayores de 60 años presentan esta enfermedad, su tratamiento es extremadamente insuficiente. Muchas veces las opciones terapéuticas se ven contraindicadas por condiciones médicas asociadas o por la presencia de interacciones farmacológicas. Además, los ancianos con DBT son más vulnerables a la hipoglucemia. Por esta razón, se intenta evitar el uso de sulfonilureas en ellos. Por motivos referidos a la seguridad y la falta de opciones terapéuticas, el objetivo de una concentración de HbA_1c < 7.0% se logra en menos del 25% de los pacientes diabéticos mayores de 65 años. El hecho de que la nateglinida consiguió reducir la concentración de HbA_1c a este valor en la mayoría de los casos y que el tratamiento combinado de NAT/MET la mantuvo así por 2 años con un riesgo mínimo de hipoglucemia, es muy promisorio.

Concluyen que la nateglinida sola o en combinación con metformina es un hipoglucemiante oral eficaz y bien tolerado por pacientes con DBT2 mayores de 65 años, sin antecedentes de tratamiento anterior. La capacidad de la nateglinida para lograr el objetivo de HbA_1c en la mayoría de estos pacientes con riesgo muy bajo de hipoglucemia sugiere que podría ser la opción terapéutica más adecuada para ellos.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Geriatría