Los Agentes que Aumentan la Sensibilidad a la Insulina Mejoran la Función del Endotelio Vascular.

• AUTOR:Jensterle M, Sebestjen M, Pfeifer M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Improvement of Endothelial Function with Metformin and Rosiglitazone Treatment in Women with Polycystic Ovary Syndrome
• CITA: European Journal of Endocrinology 159(4):399-406, Oct 2008

 

Introducción

El hiperandrogenismo y la anovulación crónica son los hallazgos patognomónicos del síndrome de ovarios poliquísticos (SOP), cuya incidencia oscila entre un 4% y un 10%. Estudios recientes revelaron que las mujeres con SOP no sólo presentan trastornos endocrinológicos y reproductivos sino también metabólicos, entre ellos, resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, dislipidemia, obesidad abdominal y síndrome metabólico. Asimismo, en las pacientes con SOP obesas o con peso normal, la enfermedad cardiovascular sería más frecuente. De hecho, en estas mujeres se encontró hipertrofia ventricular izquierda, aumento del espesor de las capas íntima y media de la carótida, calcificación de las coronarias y disfunción del endotelio. Las pacientes con SOP parecen tener una mayor incidencia de enfermedad cardiovascular a cualquier edad.

Los autores recuerdan que la disfunción del endotelio es un marcador preclínico del daño vascular. El trastorno obedece a la menor producción endotelial de óxido nítrico (NO) o a una mayor degradación. El NO producido por el endotelio regula el tono de las células de músculo liso vascular e inhibe varios procesos ateroscleróticos. Se considera que la disfunción endotelial es el primer evento en la aterosclerosis y, desde hace tiempo, se determina la función endotelial como parámetro de enfermedad cardiovascular preclínica. La función del endotelio puede conocerse por medio de la dilatación mediada por el flujo (DMF) dependiente del endotelio en la arteria braquial determinada por ecografía.

La insulina ejerce múltiples funciones; por ejemplo, actúa como un vasodilatador en el músculo esquelético. Este efecto está mediado por el NO que deriva del endotelio. La resistencia a la insulina participaría en el daño del endotelio.

La metformina (MET) y la rosiglitazona (ROS) mejoran la resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia y el perfil metabólico de las pacientes con SOP. Todavía no se determinó si estos efectos se traducen en una reducción de la morbimortalidad cardiovascular. En este estudio, los autores compararon los efectos del tratamiento con MET y con ROS durante 6 meses sobre la funcionalidad del endotelio, en mujeres con SOP.

Pacientes y métodos

Se incluyeron 28 pacientes con SOP según la definición del Child Health and Human Development (NICHD), cuyos criterios son los que mejor definen a la población de mujeres con SOP con mayor riesgo cardiovascular y de complicaciones cardíacas y metabólicas. El hiperandrogenismo clínico se definió en presencia de hirsutismo, acné persistente durante la tercera década de la vida o a mayor edad o por la presencia de alopecía androgénica. La hiperandrogenemia se definió con una concentración de testosterona libre o total, de androstenediona o de DHEA-sulfato (DHEAS) por encima del percentil 95 de los valores de referencia.

La disfunción sexual se diagnosticó de acuerdo con la oligomenorrea (más de 6 ciclos con una duración de más de 35 días) o la amenorrea (ausencia de sangrado menstrual durante 3 meses consecutivos). Todas las enfermas presentaban niveles normales de prolactina y pruebas normales de función tiroidea. Se excluyeron las mujeres con síndrome de Cushing, con diabetes tipo 1 o 2 o con enfermedad hepática o cardiovascular. Tampoco se incluyeron las que habían ingerido fármacos que afectaran las funciones metabólicas o reproductivas en los 60 días previos al estudio. Ninguna participante había recibido con anterioridad agentes que aumentasen la sensibilidad a la insulina.

Las enfermas fueron asignadas al azar a 6 meses de tratamiento con 850 mg de MET 2 veces por día o a 4 mg diarios de ROS. Veintiséis de las 28 pacientes incorporadas completaron el protocolo de investigación (15 mujeres tratadas con MET y 11 asignadas a ROS; 23.1 y 25 años en promedio, respectivamente). En la arteria braquial se determinó la DMF dependiente del endotelio y la dilatación independiente del endotelio, inducida por el trinitrato de glicerol (TG). En todas las participantes se tomó una muestra de sangre en ayunas para la determinación de los niveles plasmáticos de glucosa e insulina. Todas fueron sometidas a la prueba de tolerancia oral a la glucosa. Al inicio y a los 2 meses de tratamiento se realizaron controles bioquímicos de rutina. Las participantes no debían modificar sus hábitos alimentarios y no debían fumar en las 12 horas previas a los estudios vasculares para eliminar el efecto agudo del cigarrillo sobre la función endotelial. La concentración de las hormonas sexuales se conoció con métodos convencionales. También se valoraron los niveles de proteína C reactiva (PCR) y de insulinemia. La resistencia a la insulina se determinó con el modelo de la homeostasis (HOMA-IR).

La DMF y la dilatación independiente del endotelio se determinaron mediante ecografía.

El diámetro arterial promedio se valoró al final de la diástole; se analizaron al menos 3 ciclos cardíacos. La hiperemia reactiva (luego de la insuflación del manguito de registro de la presión arterial a 300 mm Hg durante 4.5 minutos) se midió durante los primeros 15 segundos; los diámetros se establecieron 45 a 60 segundos después de que se retirara el manguito. La DMF se expresó como el porcentaje de cambio en el diámetro arterial luego de la hiperemia reactiva. La dilatación independiente del endotelio se valoró después de la administración de 400 µg de TG, que actúa como un dador de NO. La ecografía se efectuó 4.5 minutos más tarde. Se calculó el cociente entre la DMF y la dilatación independiente del endotelio.

Resultados

No se registraron diferencias significativas en los parámetros iniciales entre los dos grupos. Las pacientes presentaron la clásica dislipidemia del SOP, caracterizada por una baja concentración de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc). Los dos tratamientos se vincularon con cambios mínimos en el índice de masa corporal (IMC) y en la circunferencia de cintura (CC). La prueba de tolerancia a la glucosa no reveló intolerancia a esta sustancia en ninguna paciente asignada a ROS. En cambio, al comienzo, 2 enfermas tratadas con MET presentaron esa intolerancia. Los valores del HOMA-IR descendieron significativamente en las pacientes del grupo MET (p = 0.003); este parámetro mejoró en forma leve en el grupo asignado a ROS (p = 0.15), sobre todo por la disminución de los niveles de insulina en ayunas.

El tratamiento con MET se asoció con un descenso significativo de los niveles de testosterona libre y total. La ROS también se relacionó con una disminución de la concentración de esta hormona, pero el descenso no fue estadísticamente relevante. Los restantes parámetros bioquímicos no se modificaron en forma sustancial en ningún grupo.

Los dos tratamientos se acompañaron por una mejoría del ciclo menstrual. La frecuencia de ciclos menstruales aumentó, en promedio, de 0.57 a 0.76 ciclos por mes en las pacientes que recibieron MET (p = 0.006) y de 0.67 a 0.81 ciclos por mes en el grupo asignado a ROS (p = 0.076).

Al inicio, el diámetro de la arteria braquial fue semejante en ambos grupos. La DMF y la dilatación independiente del endotelio también fueron similares en todas las enfermas. Luego del tratamiento, la DMF mejoró en todas las pacientes; el efecto fue comparable en los dos grupos. No se registraron diferencias en la dilatación independiente del endotelio antes y de la terapia y después de ésta, en ninguno de los grupos. El cociente entre la DMF y la dilatación independiente del endotelio aumentó significativamente en ambos grupos, sin diferencias importantes entre ellos. Se comprobó una correlación negativa entre la modificación de la DMF (%) y el cambio en los niveles de testosterona en las mujeres del grupo MET (p = 0.05; R = -0.52). Los dos fármacos se toleraron bien; los efectos adversos fueron mínimos y no motivaron la interrupción del tratamiento en ningún caso. Dos pacientes tratadas con MET sufrieron trastornos gastrointestinales transitorios; en el grupo ROS no se detectaron casos de edemas ni de elevación de las enzimas hepáticas.

Discusión

Los resultados de esta investigación sugieren que tanto la MET como la ROS mejoran la función endotelial en mujeres jóvenes con SOP. La eficacia de ambos agentes parece similar. La mejoría en la reactividad vascular se acompañó por una mejoría clínica en el patrón menstrual y una reducción significativa de la resistencia a la insulina. Ninguno de las drogas evaluadas modificó la relajación vascular mediada por el TG. El aumento del cociente entre la DMF y la dilatación mediada por el TG indica que la dilatación arterial mejoró como consecuencia de la recuperación de la funcionalidad del endotelio.

Todavía no se comprenden con precisión los mecanismos por los cuales estos fármacos inducen este efecto vascular en las pacientes con SOP. Aunque la mejoría de la sensibilidad a la insulina sería esencial en este sentido, también podrían estar involucrados otros mecanismos, añaden los autores. Por ejemplo, en la investigación actual, los niveles de testosterona total y libre descendieron luego del tratamiento con MET y tendieron a bajar en las pacientes que recibieron ROS. La disminución en los niveles de la hormona se correlacionó con la mejoría de la DMF en el primer grupo. En un estudio anterior en mujeres con SOP, hiperandrogenismo y resistencia a la insulina se comprobó una correlación positiva entre la disfunción del endotelio y la concentración de testosterona.

El beneficio, en cambio, no parece atribuible a la reducción del peso, ya que el IMC no se modificó con el tratamiento. Lo mismo es aplicable a la dislipidemia. En conclusión, afirman los especialistas, el tratamiento de las mujeres jóvenes con SOP durante 6 meses con ROS o con MET se acompaña por una mejoría importante de la función endotelial. Es de esperar que los estudios futuros con un mayor número de enfermas ayuden a identificar los mecanismos que inducen este beneficio.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología