La Terapia con Metformina se Asocia con Reducción de las Enzimas que Indican Acumulación Hepática de Grasa

• AUTOR:Preiss D, Sattar N, Fleming R
• TITULO ORIGINAL:The Effects of 8 Months of Metformin on Circulating GGT and ALT Levels in Obese Women with Polycystic Ovarian Syndrome
• CITA: International Journal of Clinical Practice 62(9):1337-1343, Sep 2008

 

Introducción

La acumulación de grasa en las células hepáticas es el hallazgo que caracteriza a la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA), una entidad que parece estar bastante relacionada con la obesidad y con la resistencia a la insulina. La EHGNA puede presentarse en la forma de esteatosis simple, de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) -en la cual el depósito de grasa se asocia con inflamación considerable y con necrosis-, de fibrosis y de cirrosis. Aunque la EHGNA por lo general se considera una entidad benigna, en una proporción considerable de enfermos progresa a EHNA, a cirrosis y, eventualmente, a carcinoma hepatocelular. Asimismo, la EHGNA parece predecir la aparición de diabetes y, tal vez, de enfermedad cardiovascular.

Las pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) tienen una menor frecuencia de ovulación, infertilidad e hiperandrogenismo. El síndrome es muy común en los países desarrollados, con una frecuencia estimada del 5% al 10%. Las pacientes con SOP tienen resistencia a la insulina y diversos trastornos metabólicos. También tienen más riesgo de presentar diabetes gestacional. Hacia los 40 años de edad, se estima que el 40% de las mujeres con SOP tiene intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2 (DBT2). También se vio que en este tipo de pacientes la prevalencia de EHGNA es más alta. La ecografía abdominal puede sugerir el trastorno hepático pero sólo la biopsia permite distinguir entre la esteatosis y la EHNA. La alanina amino transaminasa (ALT) y la gamma-glutamil transaminasa (GGT) son marcadores séricos de hígado graso. Algunos estudios mostraron una correlación entre los niveles de ALT y el contenido de grasa en el hígado. En este sentido, varias investigaciones más recientes sugirieron la presencia de trastorno hepático graso en pacientes con niveles enzimáticos más altos, aunque dentro del espectro de la normalidad. La metformina, recuerdan los autores, es un agente que aumenta la sensibilidad a la insulina que se utiliza desde la década del 50 en el tratamiento de los enfermos con DBT2. El fármaco es seguro y su uso puede acompañarse de un descenso del peso corporal. La metformina también se indica en pacientes con SOP; en ellas se asocia con aumento en la frecuencia de la ovulación y con mejoría de la resistencia a la insulina. Asimismo, algunos estudios sugirieron que esta droga reduce los niveles de ALT en los sujetos con EHGNA. El objetivo del estudio actual fue analizar el efecto del tratamiento con metformina sobre la concentración sérica de ALT y de GGT -marcadores de hígado graso- en mujeres obesas con SOP.

Pacientes y métodos

En el análisis post hoc se incluyeron 82 mujeres obesas de 22 a 46 años, con un índice de masa corporal (IMC) de más de 30 kg/m² y SOP, que consultaron al departamento de endocrinología reproductiva y reproducción asistida en el Royal Infirmary en Glasgow, Reino Unido y los hospitales aledaños, en un período de 4 meses. Las pacientes referían aumento de peso, oligomenorrea e hirsutismo. El diagnóstico de SOP se basó en la presencia de 2 de los siguientes 3 hallazgos: 1) oligomenorrea (menos de 8 ciclos por año) o amenorrea (menos de 2 ciclos por año); 2) ovarios poliquísticos en la ecografía y 3) hiperandrogenismo clínico o bioquímico.

Las pacientes fueron aleatoriamente asignadas al tratamiento con 500 mg de metformina 3 veces por día (1 500 mg) o a 850 mg tres veces por día (2 550 mg) durante 8 meses. Las enfermas conocían la dosis que recibían. Se efectuaron las determinaciones bioquímicas al inicio y a los 4 y 8 meses después de comenzado el tratamiento. Se analizó la concentración de glucosa, insulina, proteína C reactiva (PCR), perfil lipídico, leptina, GGT y ALT. Se calculó la resistencia a la insulina con el modelo de la homeostasis (HOMA-IR). Todas las pacientes fueron alentadas a realizar actividad física y a consumir una dieta apropiada. Las diferencias en las variables bioquímicas entre los grupos durante el tratamiento se analizaron con modelos ANOVA. Se aplicó el coeficiente de correlación de Pearson, con la transformación logarítmica de los datos según necesidad.

Resultados

Sesenta y seis de las 82 enfermas incorporadas completaron la investigación. Los efectos adversos gastrointestinales fueron el motivo más común de interrupción prematura del estudio. Ninguna de las participantes presentaba indicios de enfermedad hepática. Al considerar un valor superior normal de ALT de 35 U/l, el 36% presentó niveles altos de la enzima.

En relación con la ALT, se registraron correlaciones significativas con el peso, la presión arterial sistólica, la concentración de insulina en ayunas, el valor HOMA-IR y la concentración de GGT. También se encontraron correlaciones importantes entre la circunferencia de cintura (CC), el cociente entre la CC y la circunferencia de cadera (CCC), el IMC, la glucemia en ayunas y la concentración de triglicéridos. La correlación entre la concentración basal de ALT y el valor del HOMA-IR se mantuvo significativa (p = 0.011) después del ajuste según el peso. La correlación entre los niveles basales de ALT y el peso fue marginalmente significativa (p = 0.049) después de considerar el HOMA-IR al inicio.

En relación con la GGT, se observaron correlaciones sustanciales con la CC, con la insulina en ayunas, con los niveles de triglicéridos, con el HOMA-IR y con la ALT. También se encontró una correlación significativa con el peso, el CCC, el IMC y la glucemia en ayunas. La correlación entre la GGT y el HOMA-IR se mantuvo altamente sustancial después de considerar el peso (p < 0.0001).

En el transcurso de los 8 meses de tratamiento se observó una disminución importante del peso, la CC, el IMC, el colesterol en ayunas, el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc), la leptina y la PCR. El CCC también descendió significativamente.

El tratamiento con metformina se asoció con una reducción considerable de los niveles de GGT (p < 0.0001) y de ALT (p = 0.012). El descenso enzimático fue similar en las pacientes que recibieron 1 500 mg o 2 550 mg diarios de metformina.

Entre las mujeres con una concentración de ALT por encima de la mediana (29.7 U/l) y, por ende, con mayor probabilidad de presentar EHGNA, los niveles de ALT descendieron más que en el grupo con valores basales por debajo de la mediana (-10.5 U/l en comparación con +0.9 U/l en el transcurso de los 8 meses; p = 0.003). Este efecto ocurrió a pesar de que las modificaciones en el peso fueron similares en las pacientes con niveles más altos o más bajos de ALT.

La disminución de la ALT se asoció significativamente con la caída del peso corporal, del IMC y de los niveles de GGT; también se vinculó con el descenso de los niveles de triglicéridos en ayunas. La correlación entre la reducción de los niveles de ALT y del peso se mantuvo significativa aún después de considerar los cambios en el HOMA-IR.

La disminución de la concentración de GGT se asoció fuertemente con la reducción del peso, de la CC, del IMC, de los triglicéridos en ayunas y de la concentración de leptina y de ALT. También se relacionó con la disminución del colesterol y con el aumento del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc). Las correlaciones entre la reducción de la GGT y el peso se mantuvieron significativas (p < 0.0001), incluso después de considerar los cambios en el HOMA-IR. Los resultados fueron similares cuando se analizó la población con intención de tratar.

Discusión

Según los autores, este es el primer estudio en el cual se analiza el efecto del tratamiento con metformina sobre los marcadores bioquímicos de hígado graso en mujeres con sobrepeso y SOP. Las fuertes asociaciones entre los niveles séricos de ALT y GGT y el peso, la insulina en ayunas, la concentración de triglicéridos y el valor del HOMA-IR coinciden con la correlación importante entre el hígado graso, la hipertrigliceridemia, la resistencia a la insulina y el SOP.

En este trabajo, la terapia con metformina se asoció con una reducción de los niveles enzimáticos, especialmente de GGT, sin relación con la dosis del medicamento. El descenso de la ALT fue más importante cuando sólo se consideraron los niveles basales de más de 29.7 U/l, una situación que sugiere que el tratamiento es más eficaz en los individuos que tienen mayor probabilidad de tener EHGNA. Las enfermas con concentraciones más bajas no presentaron un descenso enzimático importante a lo largo de todo el estudio a pesar de que se observaron disminuciones similares del peso corporal.

El descenso de las concentraciones de ALT y de GGT se asoció significativamente con la disminución del peso, independientemente de los cambios en el HOMA-IR. En conjunto, los datos sugieren que en las pacientes obesas con SOP, las terapias destinadas a reducir el peso pueden mejorar la esteatosis hepática. Por el momento, ningún fármaco ha sido aprobado para el tratamiento de la EHGNA; las recomendaciones terapéuticas actuales se relacionan con el descenso del peso y con el rastreo de los factores de riesgo cardiovascular. En conclusión, en mujeres obesas con SOP y riesgo de EHGNA (a juzgar por los valores de ALT y de GGT), el tratamiento con metformina se acompaña de disminuciones sustanciales de dichas enzimas, en estrecha relación con el descenso del peso. En conjunto, la información sugiere que la metformina podría ser útil para atenuar o para revertir la acumulación hepática de grasa. La observación es particularmente importante si se tiene en cuenta que, a diferencia de otros agentes que mejoran la sensibilidad a la insulina, la metformina se asocia con un muy buen perfil de seguridad a largo plazo.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología