El Uso Combinado de Agonistas de los PPAR-alfa y de los PPAR-gamma Sería Particularmente Beneficioso en la Diabetes Tipo 2

• AUTOR:Tanabe J, Tamasawa N, Suda T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Effects of Combined PPARGamma and PPARAlpha Agonist Therapy on Reverse Cholesterol Transport in the Zucker Diabetic Fatty Rat
• CITA: Diabetes, Obesity and Metabolism 10(9):772-779, Sep 2008

 

Introducción

Los receptores gamma y alfa activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR-gamma y PPAR-alfa, respectivamente) son receptores nucleares que intervienen en el metabolismo de la glucosa y de los lípidos. Los agonistas del PPAR-alfa -derivados del fibrato- son muy utilizados en el tratamiento de la hipertrigliceridemia, mientras que los agonistas del PPAR-gamma (tiazolidindionas) se emplean en pacientes con resistencia a la insulina y con otros trastornos relacionados con el metabolismo de la glucosa. El exceso del colesterol en los tejidos periféricos y en los macrófagos se transporta al hígado en las lipoproteínas de alta densidad (HDL), que tienen apolipoproteína (Apo) A-I. Dicho proceso se denomina transporte inverso de colesterol (TRC) y es muy importante por su acción antiaterogénica. Hasta la fecha se conoce poco acerca de la participación de los PPAR en el TRC.

En este estudio, los autores evaluaron los efectos de un agonista del PPAR-alfa (fenofibrato) y de un agonista del PPAR-gamma (pioglitazona) sobre el metabolismo de los lípidos y de la glucosa, con especial atención en el metabolismo de las HDL y el TRC.

Métodos

El estudio se realizó en ratas obesas diabéticas Zucker (ODZ) que presentan un defecto en el mecanismo de señalización del receptor de la leptina, asociado con obesidad, diabetes (DBT), resistencia a la insulina e hiperlipidemia. Las ratas ODZ y sus pares sin obesidad y sin DBT recibieron una dieta normal. A las 14 semanas de vida, cuando la glucemia fue de más de 400 mg/dl, los animales fueron divididos en cuatro grupos: 6 ratas recibieron pioglitazona (PIO) en dosis de 5 mg/kg/día; otras 6 fueron tratadas con 30 mg/kg/día de fenofibrato (FEN), 6 recibieron ambos fármacos (PIO + FEN) y otras 6 no recibieron tratamiento (ST, sin tratamiento). Se incluyó un grupo control de ratas no diabéticas (n = 6). A las 14 semanas de vida no se registraron diferencias entre los cinco grupos en términos de peso. Cada 2 semanas se controló el peso corporal y la glucemia. Cuando los animales fueron sacrificados se tomaron muestras del hígado y de la grasa visceral. Los macrófagos peritoneales se mantuvieron en solución de Hanks.

Se determinaron los niveles del colesterol total (CT), triglicéridos (TG) y del colesterol asociado a HDL (HDLc) con métodos convencionales, y de insulina sérica, leptina y adiponectina por ensayo inmunoenzimático. La cantidad de CT y de TG de cada fracción de lipoproteínas (quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad [VLDL], de baja densidad [LDL] y HDL) se determinó con filtración en gel de alta sensibilidad y cromatografía líquida de alta resolución. Se calcularon los cocientes aterogénicos (CT-HDLc/HDLc y HDLc/TG). También se estudió el tamaño de las HDL; las partículas más grandes, añaden los autores, son las que tienen mayor efecto antiaterogénico.

Mediante reacción en cadena de polimerasa con transcriptasa inversa se determinó la expresión del ARN mensajero (ARNm) de los factores relacionados con el TRC: el receptor X hepático alfa (LXRalfa) y las proteínas A1 y G1 de unión al ATP (ABCA1 y ABCG1, respectivamente).

Resultados

En el grupo de animales ST, la concentración promedio de glucosa, hemoglobina glucosilada (HbA_1c), CT, TG y HDLc aumentó en comparación con el grupo control. No se registraron diferencias importantes en el peso corporal entre los animales de los grupos ST y control.

El peso promedio de las ratas tratadas con PIO fue significativamente mayor que el que se observó en los animales del grupo de FEN o del grupo de PIO + FEN. Por su parte, el peso corporal en este último grupo fue inferior al observado en los animales ST.

Los niveles promedio de glucosa en plasma en los animales tratados con PIO disminuyeron sustancialmente en comparación con el grupo ST (p < 0.01). La concentración de HbA_1c descendió significativamente en el grupo de PIO + FEN respecto del grupo ST (p < 0.05); el efecto sería casi por completo atribuible al efecto de la PIO sobre el metabolismo de la glucosa. Los niveles promedio de insulina en el grupo de PIO fueron más altos que los registrados en los grupos de FEN y de PIO + FEN; sin embargo, la diferencia sólo fue estadísticamente significativa entre los grupos de PIO y FEN (p < 0.05). La concentración plasmática de adiponectina y de leptina fue más alta en los animales del grupo de PIO.

Los niveles séricos del CT en el grupo de tratamiento combinado se redujeron considerablemente, en comparación con el grupo ST (p < 0.01). La concentración del colesterol asociado a LDL (LDLc) disminuyó en el grupo de PIO + FEN; la diferencia entre este grupo y los otros grupos de ratas ODZ fue significativa (p < 0.01). Los niveles plasmáticos del HDLc en las ratas ODZ fueron sustancialmente más altos que los observados en el grupo control. Los TG descendieron en los grupos de PIO, de FEN y de PIO + FEN, en comparación con el grupo ST, pero no se normalizaron respecto de los controles. Los índices aterogénicos mejoraron en el grupo de tratamiento combinado, comparados con los grupos restantes.

Se registró una diferencia estadísticamente significativa entre el colesterol asociado a VLDL y el LDLc entre los grupos de PIO + FEN y los otros grupos. La cantidad de TG en cada una de las clases de las lipoproteínas descendió en todos los grupos con tratamiento, en comparación con los niveles registrados en los grupos ST y control. Respecto del grupo control, la concentración del HDLc aumentó en los animales ODZ tratados (p < 0.01), sin diferencias entre los grupos de tratamiento. El tamaño promedio de las partículas de HDL se incrementó en los grupos de FEN y de PIO + FEN. El diámetro promedio fue sustancialmente mayor en el grupo de FEN y de PIO + FEN en comparación con el grupo ST. El tamaño en este último grupo fue inferior al observado en el grupo control (p < 0.05).

El ARNm del LXRalfa y del ABCA1 en los macrófagos tendió a aumentar en los grupos de FEN y de PIO + FEN. La expresión del ARNm del ABCG1 en las células hepáticas fue mayor en los grupos de FEN y de PIO + FEN en comparación con el grupo ST.

Discusión

Los agonistas de los PPAR son ampliamente utilizados en la DBT tipo 2, la hiperlipidemia y la aterosclerosis. La dislipidemia diabética se caracteriza por el aumento de la concentración de los TG y el descenso del HDLc, con una preponderancia de LDL pequeñas y densas y aumento de la concentración de la Apo B. Los fibratos son agonistas de los PPAR-alfa, y sus genes blanco participan en la oxidación de los ácidos grasos; estos fármacos también reducen la concentración plasmática de los TG y aumentan los niveles del HDLc. Varios estudios revelaron que el tratamiento con fibratos de los pacientes con DBT tipo 2 se asocia con descenso significativo del riesgo cardiovascular. Las tiazolidindionas son agonistas del PPAR-gamma que aumentan la expresión de los genes involucrados en la adipogénesis y la lipogénesis. Dichas drogas reducen la resistencia a la insulina, descienden los niveles plasmáticos de TG y aumentan la concentración del HDLc. Un estudio reciente reveló que la administración de PIO en pacientes con DBT tipo 2 se asocia con reducción sustancial del riesgo cardiovascular. En esta población se considera que la resistencia a la insulina y los niveles alterados de lípidos en sangre son factores que tienen una participación fundamental en la aparición de las lesiones de ateroma. Sin embargo, todavía no se sabe si estos fármacos pueden evitar la DBT tipo 2 o reducir el riesgo cardiovascular.

En el presente estudio realizado en ratas ODZ, el peso corporal aumentó considerablemente en relación con el tratamiento con PIO; esta droga también se acompañó de elevación en los niveles plasmáticos de adiponectina y leptina. La reducción del peso fue más importante en los animales del grupo de FEN y de PIO + FEN en comparación con los del grupo de PIO, tal vez como consecuencia de la estimulación del catabolismo de los lípidos y de la reducción de la masa grasa por la activación de los PPAR-alfa.

La PIO se asocia con disminución de la glucemia y de los niveles de HbA_1c. Los animales tratados con PIO presentaron aumento de la concentración de insulina, tal vez por la conservación de la capacidad de secreción de las células de los islotes. Los niveles de insulina en los animales que recibieron FEN fueron significativamente más bajos que los observados en el grupo asignado a PIO, un fenómeno que refleja el efecto aditivo de los agonistas PPAR-alfa y PPAR-gamma. La concentración del LDLc disminuyó considerablemente en el grupo de PIO + FEN; sin embargo, la hipertrigliceridemia y los índices aterogénicos mejoraron en todos los grupos de tratamiento.

En el presente estudio, los niveles hepáticos de ARNm del ABCG1 en los grupos de FEN y de PIO + FEN fueron más altos que en el grupo ST. Estos resultados podrían reflejar la eficacia de los agonistas PPAR-alfa sobre el TRC. En conclusión, los hallazgos del ensayo actual confirmaron la eficacia del tratamiento combinado con PIO y FEN sobre el metabolismo de los lípidos y de los hidratos de carbono y sobre el TRC en la DBT tipo 2 con resistencia a la insulina, agregan por último los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología