Los Sensibilizadores de Insulina Mejoran la Expresión de ARNm del Transportador de Glucosa 4 en el Síndrome de Ovarios Poliquísticos

• AUTOR:Jensterle M, Janez A, Pfeifer M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Impact of Metformin and Rosiglitazone Treatment on Glucose Transporter 4 mRNA Expression in Women with Polycystic Ovary Syndrome
• CITA: European Journal of Endocrinology 158(6):793-801, Jun 2008

 

Introducción

El síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) es una endocrinopatía que afecta a entre el 4% y 10% de las mujeres en edad reproductiva. Se caracteriza por hiperandrogenismo y anovulación crónica, y constituye una de las causas más frecuentes de infertilidad por anovulación. La mayoría de las mujeres con SOP presenta trastornos metabólicos, principalmente resistencia a la insulina (RI), que se comprueba en el 50% al 60% de los casos, mientras que en la población general la incidencia es del 10% al 25%.

Según se ha informado, la cantidad de transportadores de glucosa tipo 4 (GLUT4) en los adipocitos es menor en las pacientes con SOP respecto de las mujeres control y, además, es independiente del índice de masa corporal (IMC).

La RI asociada con hiperinsulinemia compensadora es fundamental en la fisiopatología del SOP. Por esta razón, para el tratamiento de esta afección se utilizan drogas sensibilizadoras de insulina, como la metformina (MET) y las tiazolidindionas (TZD). La MET es la más estudiada para el tratamiento de mujeres con SOP, ya que inhibe la producción de glucosa hepática y aumenta la sensibilidad a la insulina (SI) de los tejidos periféricos, disminuyendo la cantidad de insulina necesaria y, probablemente, la producción de andrógenos en las células de la teca en los ovarios. Además, la MET parece suprimir directamente la esteroideogénesis ovárica. Algunos investigadores comunicaron el aumento en los niveles de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) con MET, lo cual disminuye la biodisponibilidad de los andrógenos libres. Algunos trabajos han demostrado que la MET reduce los andrógenos plasmáticos y mejora el hiperinsulinismo. Varios estudios aleatorizados y metanálisis han demostrado que esta droga aumenta las tasas de ovulación cuando se utiliza como monoterapia e incrementa la ovulación junto con las tasas de embarazo cuando se emplea junto con el citrato de clomifeno. En una revisión reciente de Cochrane se comparó MET con anticonceptivos orales (ACO) en el SOP y se demostró que no hay diferencias en el efecto entre estos dos productos sobre el hirsutismo y el acné. No obstante, la MET fue menos eficaz que los ACO en mejorar el patrón menstrual y en la reducción de los niveles séricos de los andrógenos, y más eficaz que los ACO en la disminución de los niveles de insulinemia en ayunas y del nivel de triglicéridos. Sin embargo, aún se discuten los efectos de la MET sobre el hirsutismo, la reducción de peso y el perfil lipídico en el SOP, en tanto que la protección cardiovascular aún debe ser demostrada.

Por su parte, las TZD incrementan la SI sin aumentar su secreción mediante la activación de diversos genes, que incluyen el aumento de los GLUT. Asimismo, las TZD aumentan la captación y utilización de la glucosa en los tejidos periféricos, disminuyen la gluconeogénesis hepática y promueven la diferenciación de los adipocitos en el tejido adiposo, por lo que conducen a la producción de células grasas más sensibles a la insulina. Por otro lado, las TZD redistribuyen la grasa del compartimiento graso visceral, asociado con la RI y el riesgo cardiovascular, al tejido graso subcutáneo, que no se asocia con este riesgo. Además, afectan la síntesis de esteroides ováricos y aumentan la SHBG.

La rosiglitazona (RSG), de la nueva generación de TZD, aumenta la tasa de ovulación, disminuye el hiperandrogenismo y mejora el perfil metabólico.

El objetivo de este estudio fue analizar si la eficacia clínica, hormonal y metabólica del tratamiento con MET y RSG se refleja en la modulación de la expresión del gen para el transportador más importante de la glucosa, GLUT4, en los adipocitos subcutáneos de mujeres con SOP.

Sujetos y métodos

Fueron incluidas en la evaluación 35 mujeres con SOP. El hiperandrogenismo clínico se definió por la presencia de hirsutismo, con un puntaje > 7 de la clasificación modificada de Ferriman-Gallwey, la persistencia de acné luego de los 20 años o la presencia de alopecía androgénica. La hiperandrogenemia se estableció por los niveles de testosterona total o libre, androstenediona o sulfato de deshidroepiandrostenediona (SDHEA) mayor del percentilo 95 de los valores para la población general. La disfunción menstrual fue determinada por más de 6 ciclos con duración mayor de 35 días (oligomenorrea) o por la presencia de amenorrea por 3 meses consecutivos en el año previo. Las pacientes tenían niveles de prolactina sérica y pruebas de función tiroidea normales.

Los criterios de exclusión abarcaron la posibilidad de síndrome de Cushing, hiperplasia suprarrenal congénita, diabetes mellitus, enfermedad hepática o cardiovascular y el uso de medicación que afecte las funciones reproductivas o metabólicas en los 60 días previos a la incorporación al estudio, además de haber recibido drogas sensibilizadoras a la insulina.

El grupo control incluyó 12 mujeres sanas sin información clínica ni de laboratorio de SOP y con SI normal, que no recibían medicación alguna que pudiera afectar el estado hormonal.

Las pacientes fueron asignadas en forma aleatoria a un tratamiento con 850 mg de MET, dos veces por día, o 4 mg de RSG, una vez al día, durante 6 meses. El primer grupo incluyó 18 mujeres y el de RSG, 17. Al inicio y al final del estudio, se realizaron exámenes físicos y se tomaron muestras de sangre en ayunas para la determinación de glucosa, insulina y la prueba por vía oral de tolerancia a la glucosa. También, se obtuvieron muestras de tejido adiposo subcutáneo de la región abdominal subumbilical bajo anestesia local. La cuantificación de la expresión del ARNm del GLUT4 en el tejido adiposo se realizó con reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa en tiempo real. Se advirtió a las participantes que debían utilizar métodos anticonceptivos de barrera. También fueron controlados los parámetros hematológicos, de función renal y hepática y los electrolitos séricos para la evaluación de la seguridad.

Para la determinación de la RI se utilizó el modelo de la evaluación de la homeostasis (HOMA) con la siguiente fórmula: insulina sérica en ayunas x glucosa plasmática en ayunas/22.5. Los valores del índice HOMA de 2.0 fueron considerados el umbral para RI.

Resultados

Dos mujeres, una de cada grupo, fueron excluidas por violación al protocolo.

No hubo diferencias significativas entre los dos grupos en los valores basales de ARNm del GLUT4, glucemia, insulinemia en ayunas, puntaje en el HOMA, IMC y niveles plasmáticos de FSH, LH, SDHEA, androstenediona, testosterona sérica total y libre.

En ambos grupos, los valores del IMC mostraron sólo un cambio mínimo luego del tratamiento, que no fue estadísticamente significativo. La prueba de tolerancia oral a la glucosa no reveló alteraciones en ninguna paciente del grupo de RSG al inicio ni al final del tratamiento. En el grupo que recibió MET, 2 pacientes tuvieron intolerancia a la glucosa basal. Luego del tratamiento, esta alteración permaneció en las mismas pacientes. En condiciones iniciales, el 47% de las mujeres del grupo de MET y el 50% del grupo de RSG mostraron SI según el puntaje HOMA (< 2). Este mismo valor se halló luego de 6 meses de tratamiento en el 47% de las pacientes del grupo de MET y en el 56% del grupo de RSG. El puntaje en el HOMA disminuyó significativamente en ambos grupos, debido principalmente a la reducción en los valores de insulinemia en ayunas. La administración de MET y RSG se asoció con la disminución significativa de la testosterona total. No se observaron otros cambios a lo largo del tiempo en las variables restantes (glucemia en ayunas, FSH, LH, androstenediona, SDHEA y testosterona libre).

El patrón menstrual mejoró con ambos tratamientos. La frecuencia menstrual aumentó de 0.45 a 0.61 ciclos por mes en promedio en el grupo que recibió MET y de 0.62 a 0.77 por mes en el grupo en tratamiento con RSG. En el 71% de las mujeres del primer grupo y en 81% de las pacientes del segundo grupo mejoró el patrón menstrual luego de 6 meses de tratamiento.

Como se esperaba, se verificó una asociación negativa entre el IMC y la expresión del GLUT4 en el tejido adiposo. Esta diferencia fue menos importante en condiciones basales que luego del tratamiento, cuando fue estadísticamente significativa. La expresión de ARNm del GLUT4 en los adipocitos aumentó de manera sustancial con el tratamiento en ambos grupos, aunque fue más pronunciado en las pacientes que recibieron RSG. Por su parte, el índice HOMA basal se asoció de manera positiva con el cambio en la expresión del GLUT4. Sin embargo, luego del tratamiento, los valores de ARNm del GLUT4 fueron significativamente menores en ambos grupos en comparación con el grupo control.

Ambas drogas fueron bien toleradas y se observaron pocos efectos adversos menores, como cefaleas o trastornos gastrointestinales, que no provocaron el abandono del tratamiento.

Discusión

Los autores consideran que el tratamiento con MET y RSG produce mejorías clínicas, hormonales y metabólicas que se reflejan en el aumento de la expresión del gen del transportador de glucosa más importante, el GLUT4, en el tejido adiposo subcutáneo de las mujeres con SOP.

Antes del comienzo del tratamiento, la expresión de ARNm del GLUT4 en el adipocito fue significativamente menor en mujeres con SOP en comparación con personas sanas de la misma edad. Luego del tratamiento, esta expresión se incrementó de manera sustancial en ambos grupos de tratamiento, pero el aumento fue más significativo en el grupo de RSG. También hubo una correlación positiva entre el puntaje basal en el HOMA y el aumento de la expresión del GLUT4 bajo tratamiento, lo que indicó que los agentes sensibilizadores a la insulina parecen ser más potentes en individuos con mayor RI. Aunque esta expresión se duplicó luego del tratamiento en ambos grupos, los valores no alcanzaron los niveles de los controles sanos.

Según los autores, un problema del diseño del estudio fue el número insuficiente de voluntarias sanas que tuvieran IMC similar y que desearan exponerse a un procedimiento invasivo como la biopsia, por lo cual fue imposible diferenciar si la distinta expresión del ARNm del GLUT4 entre los grupos de tratamiento y los controles delgados se debió a los efectos de la obesidad o del SOP.

Como la expresión del GLUT4 es el último paso en la cascada de señalización de la insulina, que conduce a la internalización de la glucosa dentro de la célula, su mejoría implicaría mejora en la sensibilización a la insulina. Los autores observaron una mejoría estadísticamente significativa en la RI medida por el puntaje HOMA en ambos grupos de tratamiento, así como en los parámetros clínicos y hormonales de ambos grupos. El intervalo entre los períodos menstruales se acortó significativamente, reflejando una mejor función ovárica, en tanto que la testosterona total sérica disminuyó de manera sustancial. Ninguna droga mostró superioridad frente a otra en el aspecto metabólico, hormonal o menstrual.

Existen pocos trabajos en los que se comparó el uso de RSG y MET en pacientes con SOP. Se informó previamente que ambas drogas aumentan la frecuencia menstrual y disminuyen la hiperandrogenemia, aun en mujeres delgadas con SOP con SI normal. También, se describió mayor disminución de los andrógenos en el grupo tratado con MET, mientras que la RSG fue más potente en mejorar la RI y la hiperinsulinemia. Por otro lado, se observó que la RSG fue más eficaz para disminuir la hiperinsulinemia y los niveles de andrógenos en mujeres obesas con SOP.

En este estudio, ambas drogas fueron igualmente eficaces en disminuir los niveles de andrógenos, insulinemia en ayunas y el puntaje HOMA, mientras que la RSG produjo una mejoría más pronunciada en la expresión del GLUT4. No obstante, son necesarios más estudios controlados y aleatorizados con mayor número de pacientes antes de recomendar el uso de estas drogas en el tratamiento del SOP; además, se necesita mayor investigación para determinar los mecanismos de acción involucrados en estos efectos.

El aumento de la SI probablemente fue el mecanismo más importante de la MET y la RSG para mejorar el perfil menstrual y hormonal en las mujeres con SOP, aunque no hayan mostrado valores elevados de RI. Potencialmente, estas drogas pueden ser eficaces en mujeres con SOP con SI normal, lo que implica un mecanismo adicional para obtener la mejoría mencionada. Por su parte, las TZD tendrían un efecto directo en la señalización de la insulina y en la esteroideogénesis ovárica, además de mejorar la SI. Mediante el efecto directo sobre el ovario, la RSG puede inhibir las enzimas de la esteroideogénesis y mejorar el patrón menstrual y el perfil androgénico. En cambio, se desconoce si la MET tiene efectos directos sobre la esteroideogénesis ovárica.

El uso clínico de RSG en mujeres en edad reproductiva genera preocupación por la teratogenicidad de las TZD en los estudios en animales. Así, señalan los autores, no debería prescribirse RSG en mujeres que deseen concebir, ya que su seguridad es incierta durante el embarazo. En cambio, muchos estudios han confirmado una seguridad aparente de la MET, que no presenta teratogenicidad, y con el potencial de disminuir el riesgo de aborto y de diabetes gestacional en mujeres con SOP. Por ello, debería indicarse MET en mujeres más jóvenes; en cambio, las de mayor edad y con mayor riesgo de complicaciones cardiometabólicas serían beneficiadas con el uso de RSG.

Las limitaciones de este estudio, señalan los investigadores, incluyen el tamaño pequeño de la muestra, que la RI no fue evaluada por el método ideal y que el IMC no fue un criterio de inclusión.

En conclusión, el tratamiento durante 6 meses con RSG o MET en mujeres con SOP, con un amplio espectro en el IMC y con RI leve, produjo una mejoría significativa en la expresión de ARNm del GLUT4 en el tejido adiposo, en el puntaje HOMA y la frecuencia menstrual, y una disminución sustancial de la concentración de testosterona sérica total. Por su parte, la RSG produjo mayor aumento en la expresión de ARNm del GLUT4 en el adipocito en comparación con la MET, señalan los autores.

Se requieren más estudios controlados y aleatorizados para comparar la eficacia de la MET y la RSG en mujeres con SOP y para determinar si son mecanismos directos específicos sobre los tejidos o metabólicos indirectos los involucrados en sus efectos.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología