Mecanismos Moleculares de Acción de la Insulina a Nivel Cardíaco en Condiciones Fisiológicas y Patológicas

• AUTOR:Bertrand L, Horman S, Vanoverschelde J, Beauloye C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Insulin Signalling in the Heart
• CITA: Cardiovascular Research 79(2):238-248, Jul 2008

 

Introducción

Con el descubrimiento de la insulina en 1921, ha sido descrito su papel en la regulación de funciones tanto cardiovasculares como metabólicas. Sin embargo, su mecanismo completo de acción continúa en estudio. A pesar de que ciertas etapas moleculares dependientes de la insulina todavía no han sido identificadas, el conocimiento reciente de los mecanismos de transducción de señales que involucran a dicha hormona nos aporta la posibilidad de utilizar esta información para el tratamiento de ciertas enfermedades cardiovasculares, como la resistencia a la insulina, la hipertrofia cardíaca o la isquemia miocárdica.

Metabolismo cardíaco en condiciones fisiológicas

El elevado consumo miocárdico de oxígeno para mantener niveles adecuados de ATP intracelular, fundamentales para el ciclo de contracción y relajación ininterrumpido, depende del flujo sanguíneo coronario, del aporte de sustratos por la sangre, de diferentes hormonas y del estado nutricional. En condiciones fisiológicas, la producción de ATP proviene de la oxidación de diversos sustratos en la mitocondria, como de los ácidos grasos de cadena larga (AGCL) en un 70% de los casos, de la glucosa en un 20% y del lactato en un 10%. La preferencia por estos sustratos se debe a que la oxidación de los AGCL inhibe la captación y el catabolismo de la glucosa por intermedio del ciclo de Randle. Los niveles plasmáticos de cuerpos cetónicos, habitualmente bajos, suelen elevarse durante el ayuno prolongado, en la insuficiencia cardíaca o en la diabetes controlada en forma inadecuada. En dichas condiciones, los cuerpos cetónicos se transforman en el sustrato más importante del corazón, debido a que inhiben la oxidación de otros sustratos como la glucosa. Por otra parte, la elevación de los niveles plasmáticos de insulina y glucosa favorece que esta última se convierta en el sustrato principal del corazón. El mecanismo involucrado en esta adaptación inducida por insulina es complejo y trabaja a diferentes niveles, como por ejemplo, el transportador de glucosa Glut-4, el transportador de AGCL y la enzima glucolítica 6-fosfofructo-1-quinasa (PFK-1).

La señalización proximal de la insulina

El receptor de insulina es un tetrámero con dos subunidades alfa extracelulares y dos subunidades beta transmembrana. La unión de la insulina a la región extracelular del receptor desencadena la actividad tirosina quinasa de las subunidades beta, hecho que produce la autotransfosforilación del receptor por lo que una subunidad beta fosforila a la otra.

Debido a que el receptor de la insulina presenta una estructura similar a la del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1), se explican las reacciones cruzadas y las funciones parcialmente superpuestas entre ambos receptores y sus ligandos. Una vez activado, el receptor de insulina inicia una cascada de activación por medio de la fosforilación de 2 vías principales: de la quinasa-3 de fosfatidilinositol (PI3K) y de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK). Se considera que la PI3K participa en la acción metabólica de la insulina, mientras que la vía de la MAPK se relaciona con el crecimiento y la diferenciación celular. El presente trabajo centró su atención en la vía de la PI3K.

La incorporación de la PI3K a la membrana celular mediada por insulina favorece su activación. En este contexto, fosforila a los fosfatos del fosfatidilinositol en posición 3, y produce fosfatidilinositol 3-4-5 trifosfato (PI3, 4, 5P3), a partir del fosfatidilinositol 4-5 difosfato (PI4, 5P2). El aumento de los niveles de PI3, 4, 5P3 en la membrana plasmática induce la incorporación y la activación de la quinasa 1 dependiente de fosfoinosítidos (PDK1) y la proteína quinasa B (PKB/Akt), especialmente en el corazón. Por lo tanto, la secuencia PDK1 y PKB/Akt desempeña papeles importantes en el efecto metabólico de la insulina.

Regulación del metabolismo de la glucosa y de los ácidos grasos de cadena larga

La glucosa debe ingresar al cardiomiocito para ser oxidada y su absorción depende de la presencia de transportadores de glucosa en la membrana plasmática, especialmente Glut-4. Los transportadores Glut se encuentran en el cardiomiocito tanto en compartimientos intracelulares como en la membrana plasmática. La insulina induce la traslocación de los Glut-4 desde el depósito intracelular hasta la membrana del sarcolema, por lo que favorece el ingreso de la glucosa. Ya se ha descrito previamente el papel de la PI3K y PKB/Akt en la cascada de activación que lleva a la traslocación del Glut-4 a la membrana, mediada por insulina. A la inversa, los componentes distales han sido sólo parcialmente dilucidados. En este sentido, se ha demostrado que el AS160, una GAP (proteína aceleradora de la actividad GTPasa) de las proteínas G necesaria para el traslado hacia la membrana, es un sustrato de PKB/Akt. La fosforilación inducida por la insulina, inactiva al AS160, por lo que favorece la traslocación de los Glut-4 en los adipocitos y el músculo. Adicionalmente, la fosforilación del AS160 se encuentra incrementada por la insulina en los cardiomiocitos.

Una vez que ingresa en los cardiomiocitos, la glucosa es metabolizada para participar en la síntesis de glucógeno y la glucólisis, en forma dependiente de la insulina, debido a que esta hormona estimula a la glucógeno sintasa (GS) en células musculares por medio de su defosforilación que depende de la GS quinasa-3 (GSK3).

Sin embargo, un mecanismo de activación de la GS por medio de glucosa-6-fosfato parecería ser el principal implicado en la regulación del contenido de glucógeno cardíaco. Otro dato de relevancia, es el estímulo de la glucólisis cardíaca por medio de la insulina, lo cual favorece la utilización de la glucosa. Dicho mecanismo se encuentra mediado por la 6-fosfofructo-2-quinasa (PFK-2), que sintetiza la fructosa-2,6-bifosfato, un potente estimulador de PFK-1, enzima que regula la glucólisis.

La importancia de la PFK-2 en la regulación del funcionamiento cardíaco radica en que su ausencia genera una disminución de la glucólisis, por lo que induce hipertrofia, fibrosis y pérdida de la función del cardiomiocito.

Además de la utilización de glucosa por el cardiomiocito, la insulina promueve la captación de AGCL, debido a que induce la traslocación a la membrana del transportador de AGCL, FAT/CD36, mediada por la activación de la PI3K.

Regulación de la síntesis de proteínas

Debido a que promueve la síntesis proteica y el crecimiento celular, se considera a la insulina como una hormona anabólica. El mecanismo de síntesis proteica se encuentra mediado por fosforilación y defosforilación de diversos factores de transducción y proteínas ribosomales. El PKB/Akt participa en su compleja regulación por medio de la fosforilación e inactivación del factor de esclerosis tuberosa 2 y activa al objetivo de la rapamicina en mamíferos (mTOR), un factor capaz de estimular el paso inicial en la síntesis de proteínas.

El PKB/Akt también controla el crecimiento celular por intermedio de los factores de transcripción FOXO, que promueven la atrofia en el músculo esquelético. Dichos factores son fosforilados por el PKB/Akt, lo que produce su exclusión del núcleo celular y evita la atrofia. La insulina evitaría la atrofia del músculo cardíaco mediante la inhibición del factor FOXO3a, por medio de la vía del PKB/Akt.

La insulina y el sistema vascular

La insulina desempeña un papel esencial en la vasodilatación, que lleva al incremento del flujo sanguíneo y al mayor aporte de glucosa a los tejidos que son el blanco de la hormona. Dicho papel se encuentra relacionado con la mayor producción de óxido nítrico (NO) en el endotelio vascular, mediante la activación por la insulina de la óxido nítrico sintasa endotelial (NOSe).

En contraste, la insulina puede tener efectos opuestos a la acción vasodilatadora del NO, como la estimulación de la secreción de endotelina-1 vasoconstrictora por medio de la vía de la MAPK, exclusivamente. Cuando se produce resistencia a la insulina, se alteran las vías dependientes de la PI3K, mientras que las de la MAPK se encuentran conservadas. Por lo tanto, este desequilibrio entre las acciones vasodilatadoras y vasoconstrictoras de la insulina podría intervenir en la fisiopatología de la disfunción endotelial y la resistencia a la insulina.

En el sistema vascular, el NO originado en el propio endotelio, difunde hacia las células musculares lisas vasculares e induce su relajación. Dicho mecanismo se encuentra mediado por la inhibición de la vía RhoA/Rho quinasa, un potente constrictor muscular. La vía de la insulina parecería inhibir la contracción muscular mediada por dicha vía.

Acción de la insulina bajo condiciones de isquemia

La señalización de la insulina se modifica bajo condiciones de isquemia por medio de dos vías, una dependiente de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y otra no relacionada con esta vía. Por un lado, se demostró que la acidosis produce inhibición de la actividad de la tirosina quinasa del receptor de insulina, hecho que disminuye la fosforilación de elementos como el PKB/Akt. Por otro lado, la isquemia afecta la producción de ATP, por lo que se incrementan los niveles de AMP y se induce la activación de la AMPK. Una vez activada, la AMPK estimula la captación de glucosa por el corazón y la glucólisis, por medio de la regulación de los mismos objetivos de la insulina, como la traslocación a la membrana de los Glut-4.

¿La insulina es protectora durante el daño por isquemia/reperfusión?

Durante varias décadas, la utilización de la solución de glucosa/insulina/potasio (GIK) fue considerada una medida eficaz para reducir el tamaño de la lesión luego de un infarto de miocardio. Múltiples teorías se han elaborado para explicar el efecto protector de la GIK. En primer lugar, el cambio del metabolismo miocárdico de oxidación de AGCL a oxidación de glucosa evita la producción de metabolitos tóxicos de los AGCL. Adicionalmente, la activación del PKB/Akt favorece diversos mecanismos protectores, como la inactivación de proteínas proapoptóticas o la activación de la NOSe. Finalmente, la cascada de activación del PKB/Akt/mTOR/p70S6k se considera protectora por promover la síntesis de proteínas contráctiles, luego del período de isquemia.

A pesar de los argumentos a favor del efecto protector de la insulina, el estudio CREATE-ECLA demostró un efecto neutral de la GIK en la mortalidad de pacientes con infarto agudo de miocardio. Este resultado puede ser explicado por diferentes causas. En principio, el tiempo de administración de la GIK puede interferir con la eficacia del tratamiento. Adicionalmente, los AGCL podrían atenuar la protección miocárdica inducida por la insulina. Finalmente, la hiperglucemia dada por la infusión de GIK puede producir glucotoxicidad y contrarrestar los efectos beneficiosos de la insulina. Por lo tanto, se requiere un control metabólico estricto para verificar definitivamente los efectos benéficos de la GIK.

Resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2

El corazón del diabético se caracteriza por una menor captación y oxidación de la glucosa, con mayores niveles de captación y oxidación de AGCL. De todas maneras, la mayor oxidación de AGCL no es suficiente para evitar la acumulación de lípidos en el corazón. Los mecanismos que participan en dicha alteración metabólica, que desempeñan un papel esencial en la aparición de la resistencia a la insulina en el miocardio, no han sido completamente dilucidados. Cualquiera fuese este mecanismo, se observa un efecto perjudicial en la traslocación de los transportadores Glut-4 y el estímulo en la captación de glucosa de los corazones diabéticos.

Dos alternativas terapéuticas se pueden implementar para restablecer la sensibilidad a la insulina: por medio del bloqueo de la fuente de resistencia a la insulina y la modulación de la cascada de señales o por la utilización de drogas antidiabéticas como la metformina. Se ha observado que este fármaco estimula la activación de la AMPK, hecho que puede explicar su acción sensibilizante de la insulina.

La señalización de la insulina y la hipertrofia cardíaca

La insulina comparte vías de señalización con diferentes hormonas de crecimiento, como el IGF-1 o la angiotensina II. Estas hormonas pueden estimular la señalización de la MAPK o las vías de la PI3K/PKB/Akt o ambas, involucradas en el crecimiento celular y la síntesis proteica. Ciertas condiciones tanto fisiológicas (ejercicio) como patológicas (hipertensión arterial, disfunción valvular), implican la estimulación crónica de las vías de la PI3K, PKB/Akt o MAPK, que participan en la aparición de la hipertrofia miocárdica. El eje PI3K/PKB/AKT está más vinculado con la hipertrofia fisiológica, mientras que la vía de señalización de la MAPK lo está con la hipertrofia patológica.

Además de su relación con la hipertrofia fisiológica, la insulina y sus vías de señalización se encuentran indirectamente relacionadas con la hipertrofia patológica. En este sentido, se ha demostrado recientemente que la hiperinsulinemia crónica estimula la hipertrofia patológica por medio de la vía de la angiotensina II. Además, la hipertrofia inducida por hipertensión arterial se halla frecuentemente asociada con resistencia a la insulina.

En resumen, actualmente se conocen una gran cantidad de procesos celulares que intervienen en la señalización de la insulina, útiles para comprender ciertas condiciones patológicas como la isquemia, la diabetes o la hipertensión arterial. El mayor conocimiento de dichos procesos en el futuro, permitirá un tratamiento más eficiente de las diferentes patologías miocárdicas.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Endocrinología