Con Ajustes Apropiados para Comparaciones Múltiples, el Método del Rectángulo Otorga Límites de Confianza Válidos para los Parámetros de Costo y Efecto

• AUTOR : Walter SD, Gafni A y Birch S
• TITULO ORIGINAL: Estimation, Power and Sample Size Calculations for Stochastic Cost and Effectiveness Analysis
• CITA: Pharmacoeconomics 25(6):455-466, 2007

 

Introducción

Las evaluaciones económicas incluidas en los estudios clínicos aleatorizados llevan a considerar la adecuación del tamaño de la muestra para soportar el análisis de costo-eficacia. En relación con este punto, Briggs y Gray crearon un método, basado en la literatura de la economía de la salud, sobre el cálculo de los intervalos de confianza para incrementar la proporción costo/eficacia (ICER [incremental cost-effectiveness ratios]). En este sentido, una región de confianza rectangular se calcula en el plano costo-eficacia y conlleva un intervalo de confianza para el ICER. Por su parte, Willan y O’Brien argumentaron que el método del rectángulo no provee una solución integral del problema del tamaño de la muestra y proponen una variable basada en el teorema de Fieller para generar un intervalo de confianza para el ICER. Asimismo, otros autores señalaron que el método del rectángulo lleva a un tamaño de la muestra muy exagerado y han propuesto métodos alternativos basados en tests paramétricos o no paramétricos.

El ICER es el criterio de decisión más importante empleado en la mayoría de los estudios empíricos y en las publicaciones conceptuales en la economía de la salud: de las 66 investigaciones sobre análisis de costo-eficacia, empíricas y publicadas en Health Economics, Medical Decision Making, Pharmacoeconomics y el International Journal of Technology Assessment in Health Care desde el comienzo de 2004, todos utilizaron el ICER como criterio de decisión.

Una ventaja importante de emplear el método del rectángulo reside en su capacidad para estimar en forma separada los intervalos de confianza del incremento de los costos y los efectos de un nuevo programa. Por ejemplo, un ICER positivo puede resultar tanto de los efectos y los costos aumentados positivos como de los efectos y costos aumentados negativos. Estas 2 posibilidades representan políticas diferentes.

En este artículo, los autores identificaron las limitaciones del método del rectángulo basado en múltiples comparaciones de las diferencias en los costos y los efectos. Luego propusieron una modificación del método ya que, sin corrección, lleva a un intervalo de confianza estrecho para el ICER y los requerimientos para el tamaño de la muestra se subestiman. Después de la corrección del método del rectángulo por comparaciones múltiples, el costo diferencial y el efecto de los parámetros del rectángulo pueden orientar la elección de diferentes tamaños de muestra satisfactorios en relación con la estimación del ICER.

Perfil del método del rectángulo

En esencia, este método estima el valor medio de la diferencia en costo por paciente entre un nuevo programa de salud propuesto y uno ya existente, con un cálculo similar sobre la diferencia en el efecto por paciente del tratamiento en los 2 programas. Según los autores, los valores normales son los medios, estimados a través de los intervalos de confianza. Para simplificar, se asume que los 2 grupos (el experimental o el nuevo programa y el estándar o el ya existente) tienen igual tamaño. Por convención se adoptó un nivel de confianza del 95% sobre la diferencia en el costo medio (ΔC) y sobre la diferencia en el efecto (ΔE). El punto P corresponde a los valores ΔC y ΔE observados en la muestra. El intervalo de confianza del 95% sobre el ΔC se extiende por encima y por debajo del punto P (entre los puntos Q y R proyectado sobre el eje vertical). Los correspondientes intervalos de confianza sobre el ΔE van desde el punto S al T, proyectado sobre el eje horizontal. El mιtodo del rectαngulo se propuso como una manera de inducir un intervalo de confianza sobre el ICER desde los intervalos superiores de confianza sobre la diferencia en costos y efectos. El rectángulo se centra en el punto P, cuyos laterales corresponden a los intervalos de confianza de costo y eficacia. El valor observado del ICER se toma por la línea OP (donde O representa la intersección de los ejes horizontal y vertical y P, el centro del rectángulo) y los intervalos de confianza del ICER se obtienen a través de las líneas OK (donde K es el vértice superior izquierdo del rectángulo) y OL (donde L es el vértice inferior derecho del rectángulo). El punto K corresponde al límite superior de confidencialidad para la diferencia de costo (eje vertical) y corresponde al límite inferior para la diferencia de efecto (eje horizontal) para el ICER, mientras que el punto L corresponde al límite inferior de confidencialidad para la diferencia de costo y al límite superior para la diferencia de efecto para el ICER. Se asume que el rectángulo cubre el verdadero valor medio tanto de la diferencia de costo como la de efecto en el 95% del tiempo.

Modificación del método para permitir comparaciones múltiples

Debido a las comparaciones múltiples, la probabilidad de cobertura para los pares de valores medios en el costo y la eficacia no es del 95%. Las probabilidades de cobertura actual y nominal del rectángulo de confidencialidad dependen de la relación entre el costo y la eficacia estimados. Una posibilidad es que la diferencia de costo y efecto, estimados, sea estadísticamente independiente. En este caso, la probabilidad actual de cobertura se basa en la ley de probabilidades relacionada con eventos independientes; por lo tanto, es sustancialmente menor que la probabilidad nominal.

Para cada intervalo se requiere un nivel de confidencialidad; por lo tanto, 2 correcciones posibles: 1. el método de Bonferroni, que marca el ajuste por corrección del error tipo 1 de cada intervalo individual de confidencialidad para permitir las comparaciones estadísticas. En este contexto, están involucrados 2 intervalos de confianza: uno para la diferencia de costo y el otro para la diferencia de efecto. En el método Bonferroni, como error tipo 1, cada intervalo se calcula como un nivel de confianza del 97.5%, que cubre una probabilidad de (0.975) x (0.075) = 0.9506, que es cercano al nivel nominal del 95%; 2. el método exacto de corrección, en el que los intervalos de confianza sobre la diferencia de costo y la diferencia de efecto se obtienen por un ajuste del error tipo I α, con la siguiente ecuaciσn: (1 – α)² = 0.95, donde α = 0.0253. En este mιtodo, los intervalos para las diferencias de costo y efecto se calculan con un nivel de confianza del 97.47%. En combinación, estos intervalos dan una cobertura exacta del 95% para el rectángulo de confianza de P.

Ejemplo

En un estudio de 1 500 participantes (n = 750 por grupo), la diferencia media observada en costo fue de $ 1 200, con una desviación estándar entre sujetos de $ 12 300, tomando un error estándar para la media de $ 449. La diferencia media de efecto correspondiente fue de 0.8 año/vida, con una desviación estándar entre sujetos de 5.71 años y un error estándar para la media de 0.21 años. Con el método del rectángulo original, los límites de confianza sobre el ICER, para la diferencia de costo y efecto, fueron de $ 265 y $ 5 316 por año/vida. Con la corrección de Bonferroni, los intervalos para la diferencia de costo y efecto fueron más amplios y los límites correspondientes pasaron a $ 153 y $ 6 631 por año/vida. La corrección por el método exacto arrojó intervalos ligeramente más estrechos.

Cálculo de poder y tamaño de la muestra

El método del rectángulo también permitió la posibilidad de calcular el tamaño y el poder de la muestra para futuros estudios. Se define un nuevo rectángulo de confianza centrado en el valor nulo del ICER como punto P0. El valor P0 asume que la hipótesis nula en la prueba estadística de significancia es verdadera y el ICER definido por el punto P1 es el valor alternativo cuya compatibilidad con la hipótesis nula debe ser evaluada. Con estas especificaciones, la línea OK define el valor menor del ICER, que es estadísticamente diferente del valor P0 nulo si la hipótesis nula fuera verdadera. Por otro lado, si el actual ICER corresponde al punto P1 bajo la hipótesis alternativa, se requiere un tamaño de la muestra para producir un rectángulo de confianza, que indique con alta probabilidad suficiente, que el ICER observado es estadísticamente diferente del valor nulo. Por lo tanto, el cálculo del tamaño de la muestra es identificado por K como un punto de balance entre el límite inferior para el ICER alrededor del valor nulo o P0 y el límite superior para el ICER, alrededor del valor alternativo o P1.

Modificación del método para permitir las comparaciones múltiples

Se dispusieron correcciones similares con los métodos de Bonferroni y exacto. Estos valores numéricos además se emplean para el rectángulo nulo alrededor del punto P0 y para el rectángulo alternativo alrededor del punto P1.

Ejemplo

Tomando el ejemplo anterior se asumió el mismo nivel de variabilidad en los datos, un poder de estudio del 90% y un valor crítico del ICER de $ 21 600 por año/vida. Las coordenadas del centro del rectángulo nulo para la diferencia de costo y diferencia de efecto son aproximadamente $ 2 654 y 0.124 años/vida, respectivamente, en tanto que las coordenadas del centro del rectángulo alternativo fueron de $ 1 200 y 0.8 años/vida. El método original del rectángulo tomó un tamaño de muestra de n = 747 pacientes por grupo, que acordó con el resultado de n = 750. El método de corrección de Bonferroni tomó un tamaño de muestra de n = 1 072 y el método exacto, de n = 1 063. Los valores son aproximadamente un 43% mayor que los obtenidos con el método no corregido.

Para el cálculo de poder se asume el mismo valor crítico del ICER de $ 21 600 por años/vida y se revierte la especificación original de n = 750 pacientes por grupo, y el método no corregido toma un poder estimado del 90% que acordó con el cálculo previo del tamaño de la muestra. Sin embargo, el poder estimado por los métodos corregidos de Bonferroni o exacto es de sólo el 84%. Si el valor crítico del ICER es reducido a aproximadamente $ 5 400 por años/vida, el método original otorga un poder de 51% y la corrección para las comparaciones múltiples lleva a un poder de 40%. Estos datos indican que el tamaño de la muestra del método del rectángulo no corregido puede subestimar el tamaño de la muestra actual requerido o, visto de otro modo, el método del rectángulo no corregido sobreestima el poder del tamaño de la muestra en comparación con los datos de los métodos corregidos.

Especificación de los valores nulo y alternativo de la proporción incremental costo-eficacia

Como se definió en el rectángulo de confianza, el punto K y la línea OK representan el límite superior e inferior del ICER para cada rectángulo (nulo y alternativo). Se arman 2 nuevos rectángulos nulos (además del mencionado, cuyo punto central pasa a denominarse P0a) de confianza, tangentes a la recta OK pero no al punto K y cuyos puntos centrales se denominan P0b y P0c.

Ejemplos

La elección de rectángulos alternativos es arbitraria, en forma similar en relación con el valor definido del ICER. La arbitrariedad en la elección de los rectángulos nulo y alternativo lleva a una variedad de posibles tamaños de muestras.

Discusión

En este estudio, se demostró que el método del rectángulo puede corregirse para permitir las comparaciones múltiples. Los estudios nuevos fracasan en el ajuste para las comparaciones múltiples y resultan en un poder anticipado bajo, un tamaño subestimado de la muestra requerida y una estimación de precisión sobreoptimizada para la diferencia de costo, efecto y de su proporción. La modificación con los métodos de Bonferroni y exacto brindan una especificación correcta del poder, el tamaño de la muestra y los intervalos de confianza.

Conclusión

En el análisis económico es importante identificar claramente los objetivos en términos de estimar los costos y efectos diferenciales o una combinación de ambos con el índice ICER. Con ajustes apropiados para comparaciones múltiples, el método del rectángulo puede otorgar límites de confianza válidos para los 3 parámetros. Sin embargo, las ambigüedades de las políticas relevantes aumentan si el método se emplea para realizar deducciones en el ICER sin hacer referencia por separado a las diferencias de costo y eficacia.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología