Revisión sobre Drogas para el Tratamiento de la Obesidad

• AUTOR: Bray GA y Greenway FL
• TITULO ORIGINAL: Pharmacological Treatment of the Overweight Patient
• CITA: Pharmacological Reviews 59(2):151-184, Jun 2007 

El sobrepeso se debe a un desequilibrio entre el ingreso y el gasto de energía. Las drogas para su tratamiento pueden reducir el consumo de alimentos o aumentar el gasto de energía. La monoterapia suele asociarse con una pérdida de peso de sólo 10% (5% sobre placebo). Por otro lado, el tratamiento eficaz del paciente con sobrepeso en riesgo de diabetes (DBT) e hipertensión (HT) puede reducir el riesgo de estas complicaciones. Sin embargo, para que no aparezcan nuevos casos de DBT, la pérdida de peso debería exceder el 12%, lo que no se logra con la monoterapia disponible en la actualidad.

Un paciente con un índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m² es, por definición, obeso y en él puede considerarse el empleo de tratamiento farmacológico. Los individuos con sobrepeso (IMC entre 27 y 30 kg/m²) también pueden recibir farmacoterapia para la obesidad en presencia de DBT, HT, apnea del sueño u otra comorbilidad. En los EE.UU., el nivel superior de circunferencia de la cintura (CC) es de 102 cm en hombres y 88 cm en mujeres.

Drogas aprobadas por la Food and Drug Administration o la European Medicinal Evaluation Agency para el tratamiento de los pacientes con sobrepeso

Drogas aprobadas para tratamiento prolongado

Orlistat. Es un inhibidor de la lipasa, por lo que reduce la digestión de las grasas y aumenta su eliminación fecal en un 30%. En el estudio de Sjostrom y colaboradores, de 2 años de duración, los pacientes fueron divididos para recibir una dieta hipocalórica y orlistat (ORL) o placebo; luego de 1 año, aquellos tratados con placebo perdieron 6.1% del peso inicial (PI), mientras que con ORL, este porcentaje fue de 10.2%.

Los resultados de 4 estudios con ORL (con dosis de 60 mg y 120 mg 3 veces/día [x 3]) frente a placebo, de 2 años de duración, mostraron una relación dosis-respuesta y, además, señalaron que la pérdida de peso máxima se produjo entre los 6 y 9 meses, con una lenta recuperación del peso en todos los grupos durante el resto del estudio.

En el trabajo de Torgerson y colaboradores, de 4 años de duración, los pacientes perdieron 6.9% del PI con ORL frente a 4.1% con placebo. El 21% de los participantes presentaba intolerancia a la glucosa (IG). También se observó una reducción del 37% de evolución de IG a DBT.

Hill y colaboradores evaluaron el mantenimiento de peso, con una dosis de ORL de 120 mg x 3 durante 12 meses, que se asoció con 32% de recuperación del peso frente a 56% con placebo y dosis de ORL de 30 mg o 60 mg x 3.

En pacientes con DBT, aquellos tratados con 120 mg x 3 de ORL durante 1 año perdieron más peso que con placebo. Además, presentaron una reducción significativamente mayor de los valores de hemoglobina glicosilada (HbA_1c). En un estudio de 4 años, Torgerson y colaboradores evaluaron el efecto de ORL para prevenir la DBT. La tasa de conversión a esta enfermedad se redujo de 9% a 6% para una disminución del riesgo relativo de 0.63.

Todos los estudios clínicos realizados con ORL mostraron la reducción significativa del colesterol total (CT) y asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) mayor a la atribuida por la reducción del peso.

En un metanálisis (MA) de 6 estudios, Haddock y colaboradores estimaron una pérdida de peso con ORL de 7.1 kg frente a 5 kg con placebo.

El ORL no se absorbe de manera significativa a nivel del tracto gastrointestinal y sus efectos colaterales se relacionan con el bloqueo de la digestión de los triglicéridos a nivel intestinal. Los síntomas gastrointestinales y la reducción de grasa en las heces son comunes al inicio del tratamiento. ORL puede causar una pequeña pero significativa reducción en las vitaminas liposolubles, que en algunos pacientes obliga a utilizar suplementos.

Sibutramina. Es un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina y, en menor medida, de dopamina, que reduce la ingesta alimentaria.

En un estudio de 6 meses, Bray y Greenway hallaron que 67% de los pacientes tratados con sibutramina (SBT) perdieron 5% del PI y 35%, ≥ 10%. En un estudio de 1 año de duración (Smith y Goulder) que empleó dosis de SBT de 10 o 15 mg/día o placebo, 56% de los sujetos perdieron 5% del PI y 30%, 10% con 10 mg/día de SBT.

Apfelbaum y colaboradores evaluaron el mantenimiento de la pérdida de peso y demostraron que SBT aumentó la pérdida de PI y la mantuvo durante 12 meses. Posteriormente, el estudio STORM, de 2 años de duración, aportó pruebas sobre el mantenimiento del peso con SBT.

En un estudio de 52 semanas se analizó la posibilidad del tratamiento intermitente con SBT. Al final del estudio, los integrantes de los grupos de terapia continua y de terapia intermitente perdieron la misma cantidad de peso.

Los efectos de SBT en pacientes con DBT fueron evaluados en 8 estudios. Un MA de los 8 trabajos mostró que las modificaciones del peso, la CC, la glucemia, la HbA_1c, el nivel de triglicéridos (TG) y el colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc) favorecieron a SBT. La pérdida promedio de peso fue de 5.53 kg con el tratamiento activo y 0.9 kg con placebo. No se observó modificación significativa de la presión sistólica, pero la presión diastólica fue sustancialmente mayor con SBT. Este agente también se empleó en niños y adolescentes.

Se publicaron varios MA de SBT: uno que abarcó 4 estudios, realizado por Haddock y colaboradores, estimó una pérdida de peso de 5.3 kg con SBT frente a 1.8 kg con placebo. En el MA de 5 estudios de Li y colaboradores, la diferencia global luego de 12 meses fue de -4.45 kg. El MA de Avenell y colaboradores halló que el efecto global restado a placebo a los 12 meses fue de -4.12 kg, a los 15 meses de -3.7 kg y a los 18 meses, -3.4 kg. La dosis inicial recomendada de SBT es 10 mg/día y no se sugieren dosis superiores a los 15 mg/día.

La combinación de 11 estudios con SBT mostró la reducción del nivel de TG, el CT y el LDLc y el aumento del HDLc, relacionados con la magnitud de la pérdida de peso.

Combinación de ORL y SBT. Luego de 1 año de tratamiento con SBT, Wadden y colaboradores asignaron al azar a los pacientes a ORL o placebo. Durante los 4 meses de terapia adicional, los 2 grupos no perdieron una cantidad significativa de peso. El agregado de ORL no tuvo efecto detectable. Otros estudios mostraron resultados similares. Por lo tanto, el agregado de ORL a SBT no aumentó de manera sustancial la pérdida de peso.

Rimonabant. Es un antagonista de los receptores para endocannabinoides CB1 que reduce la ingesta de alimentos de alta palatabilidad. Se han publicado los resultados de 4 estudios de fase III de rimonabant (RMB) para el tratamiento del sobrepeso (estudios Rimonabant in Obesity [RIO]).

En el estudio RIO-Europe, la pérdida de peso fue de 2% en el grupo placebo y de 8.5% en los pacientes tratados con 20 mg de RMB. El 30.5% del grupo placebo perdió ≥ 5% en comparación con 67.4% de aquellos que recibieron 20 mg/día de RMB. Para una pérdida de peso ≥ 10%, estas cifras fueron 12.4% y 39%, respectivamente. El tratamiento con RMB también redujo la CC (6.5 cm con 20 mg) y el nivel de TG (6.8%) y aumentó el HDLc (22.3%). Estas modificaciones de los parámetros metabólicos se reflejaron en una reducción en la prevalencia de síndrome metabólico (SM; 64.8%). En el grupo tratado con 20 mg/día de RMB aumentó el tamaño de las partículas de LDL y la adiponectina, mientras que disminuyó la glucemia, la insulina y la proteína C reactiva. La prevalencia de SM se redujo a la mitad. Los efectos colaterales de 20 mg/día de RMB abarcaron depresión, náuseas, vómitos, diarrea, cefaleas, mareos y ansiedad.

El RIO-Lipids se efectuó en pacientes con dislipidemia. La pérdida de peso fue casi idéntica a lo observado en el estudio RIO-Europe. Luego de una reducción de 2 kg después del período de preinclusión, los pacientes que recibieron 20 mg/día de RMB perdieron 8.8 kg adicionales. La reducción de la CC fue de 9.1 cm. Se observaron modificaciones lipídicas similares a las del RIO-Europe y la disminución del nivel de transaminasas, lo que refleja una mejoría de la esteatosis hepática. La presión arterial y la prevalencia de SM disminuyeron significativamente.

En el trabajo RIO-North America, la pérdida de peso luego de 1 año de tratamiento con 20 mg/día de RMB fue de 8.6 kg. La reducción de peso disminuyó en forma constante hasta la semana 36, luego de la cual se observó una meseta.

El RIO-Diabetes se realizó en pacientes con DBT tipo 2 (DBT2) tratados con metformina o sulfonilureas. La pérdida de peso fue de 5.3 kg con 20 mg/día de RMB. El 55.9% de los sujetos que recibieron 20 mg/día perdieron > 5% el peso.

Los resultados de los estudios efectuados con RMB sugieren que puede demorar o prevenir el aumento de peso en individuos que abandonaron el hábito de fumar.

Drogas aprobadas por la Food and Drug Administration para el tratamiento a corto plazo del sobrepeso

Incluyen agentes simpaticomiméticos como fentermina, dietilpropión, benzfetamina y fendimetrazina. Estas drogas inhiben la recaptación de norepinefrina y dopamina. Haddock y colaboradores compilaron datos de fentermina y dietilpropión. En 6 estudios, la primera produjo una pérdida de peso promedio de 6.3 kg frente a 2.8 kg con placebo. En tanto que para dietilpropión, este valor fue de 6.5 kg, y para benzfetamina, de 4.03 kg. La fentermina y el dietilpropión están aprobados para uso hasta 12 semanas.

Antidepresivos y antiepilépticos que producen pérdida de peso pero que no han sido aprobados por la Food and Drug Administration para la reducción del peso

Fluoxetina y sertralina

Son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina que reducen la ingesta alimentaria. Ambos han sido aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la depresión. Aunque no son eficaces para el tratamiento de la obesidad, pueden preferirse frente a los antidepresivos tricíclicos en los pacientes obesos con depresión, dado que éstos se asocian con aumento significativo de peso.

Bupropión

Es un inhibidor de la recaptación de norepinefrina y dopamina aprobado para el tratamiento de la depresión y para dejar de fumar. Una de sus indicaciones clínicas abarca la prevención del aumento de peso luego del abandono del hábito tabáquico. Los sujetos sin depresión parecen responder a bupropión con mayor pérdida de peso que aquellos con síntomas depresivos.

Topiramato

Es una droga aprobada para el tratamiento de ciertos trastornos convulsivos, que en estudios clínicos mostró la reducción del peso, pero que no pudo obtener su indicación debido a los efectos adversos. Fue utilizado para los trastornos por atracón y de ingesta nocturna y el síndrome de Prader-Willi.

Otra droga antiepiléptica que reduce el peso es la zonisamida. Por otro lado, la lamotrigina es un antiepilético que no genera aumento de peso.

Drogas aprobadas por la FDA para otros usos diferentes del sobrepeso

La metformina es una biguanida aprobada para la DBT2, exacerbada por el sobrepeso. En estudios clínicos en que se comparó con sulfonilureas, produjo pérdida de peso. Otras drogas dentro de este grupo que producen reducción del peso incluyen pramlintida, exenatida, somatostatina, atomoxetina y hormona del crecimiento.

Drogas en estudios clínicos

Incluyen la leptina, los antagonistas de los receptores para neuropéptido Y, los antagonistas de los receptores de serotonina 2C, el péptido YY3-36, la oxintomodulina, inhibidor de la lipasa pancreática, colecistoquinina, la combinación de bupropión y naltrexona, de bupropión y zonisamida y de topiramato y fentermina.

Drogas en fases tempranas de desarrollo

Abarcan el antagonista de los receptores tipo 1 de la hormona concentradora de melanina, el antagonista de los receptores tipo 3 de histamina, el antagonista de la grelina y de la angiogénesis.

Conclusiones

Si bien las drogas actualmente disponibles para el tratamiento del sobrepeso son escasas en número y limitadas en eficacia, los proyectos para el desarrollo de nuevos agentes son promisorios.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Farmacología