Efectos sobre el Peso de Diferentes Terapias para la Diabetes

• AUTOR: Hermansen K y Mortensen LS
• TITULO ORIGINAL: Bodyweight Changes Associated with Antihyperglycaemic Agents in Type 2 Diabetes Mellitus
• CITA: Drug Safety 30(12):1127-1142, 2007

Peso corporal y diabetes mellitus

La obesidad es un factor de riesgo mayor para diabetes tipo 2 (DBT2) y entre el 60% y 90% de los pacientes son obesos o presentan sobrepeso antes del diagnóstico. El sobrepeso aumenta el riesgo de enfermedad coronaria (EC) en personas sanas. La EC es responsable de más del 75% de los fallecimientos en pacientes diabéticos.

El exceso de peso se asocia con resistencia a la insulina (RI), alteración de la homeostasis de la glucosa y otros factores de riesgo cardiovascular, incluyendo hipertensión y dislipidemia. La grasa visceral y la depositada dentro del hígado, músculo y células beta pancreáticas pueden empeorar la tolerancia a la glucosa en pacientes con DBT2. Se ha estimado que un incremento de 5 kg puede aumentar el riesgo de EC en un 30% y que los cambios en la presión arterial y los lípidos asociados pueden aumentar el riesgo un 20% más. El riesgo de EC se duplica cuando los pacientes con DBT presentan hipertensión. La relación triglicéridos/colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad es mucho mayor en sujetos obesos que aquellos de peso normal, aun con tratamiento con estatinas.

Las terapias para la DBT, como sulfonilureas (SFU), metformina (MET), tiazolidinedionas (TZD) e insulina (INS), mejoran el control glucémico y reducen el riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares. Sin embargo, la mayoría se asocia con aumento de peso, lo que podría reducir el beneficio.

El UK Prospective Diabetes Study mostró aumento promedio de 5 kg con intervenciones intensivas para la glucemia y 6.5 kg, en el grupo con INS. La excepción fue la MET, que no mostró mayor aumento de peso que la dieta sola.

Pérdida de peso en DBT

Diversos estudios señalaron que aun una modesta pérdida de peso mejora el control glucémico y el riesgo cardiovascular. Cuando los pacientes diabéticos pierden peso, los marcadores de EC disminuyen y aumenta su longevidad. Varios trabajos han demostrado que la pérdida de peso, incluyendo programas de dieta y ejercicio, mejora la sensibilidad a la INS (SI) y reduce el riesgo de EC.

Por lo tanto, el aumento de peso asociado con las terapias para la DBT puede afectar potencialmente los beneficios del tratamiento. Por ello, se han estudiado drogas contra la obesidad como orlistat, sibutramina y rimonabant, en pacientes con DBT2.

Por otra parte, los nuevos agentes para el tratamiento de la DBT permiten el tratamiento sin causar el grado de aumento de peso observado en el pasado.

Tratamientos estándar

Secretágogos de INS

Las SFU se unen a receptores en las células beta del páncreas y estimulan la secreción de INS. Como sucede con otros agentes antidiabéticos, la potencia de las SFU para mejorar el control glucémico se relaciona en forma directa con los niveles plasmáticos iniciales de glucemia.

Una limitación de las SFU es que la secreción de INS dura varias horas, lo que aumenta el riesgo de hipoglucemia. Respecto del aumento de peso con estos fármacos, mientras que algunos estudios lo informan, no es un hallazgo universal. El tratamiento con SFU puede asociarse con aumento de peso, pero éste puede verse limitado por la realización de dieta y ejercicio. El aumento de peso asociado con SFU puede deberse, en parte, a la reducción de la glucosuria o a la ingesta de colaciones para prevenir la hipoglucemia.

Las meglitinidas (repaglinida, nateglinida) son otra clase de secretágogos de INS que producen un estímulo más rápido y corto de la secreción de INS endógena que las SFU. Por tanto, su administración previa a las comidas puede ayudar a restablecer la respuesta secretora de INS prandial, que suele estar limitada en la DBT2. No obstante, al igual que las SFU, las meglitinidas se asocian con aumento de peso. Aun así, algunos estudios recientes sugieren que el incremento de peso puede ser limitado por el empleo concomitante de otros agentes como MET (-0.7 kg en 6 meses) o que la combinación de secretágogos, dieta y ejercicio puede resultar en reducción del aumento de peso (-0.4 kg en 20 semanas).

MET

La MET reduce la síntesis de glucosa y aumenta la SI a nivel hepático, lo que conduce a reducción de la glucemia en ayunas. Este agente también mejora la captación de glucosa por el tejido muscular. La ventaja principal de MET frente a otros agentes antidiabéticos es que se asocia con pérdida de peso más que a su aumento. Esto parece suceder tanto en pacientes sin tratamiento previo como en aquellos tratados con hipoglucemiantes orales.

Diversos estudios mostraron la reducción de peso en pacientes tratados con MET o limitación de este aumento durante la terapia combinada que incluye MET.

La MET es la terapia de primera línea en la DBT2; suele combinarse con SFU, en especial en pacientes obesos, para reducir el aumento de peso.

Se ha sugerido que MET aumenta la secreción de GLP-1 (glucagon like peptide 1), sin alterar el metabolismo de la glucosa. También se demostró recientemente que MET inhibe la actividad de dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4) en pacientes con DBT2.

Inhibidores de la alfa glucosidasa

La acarbosa retrasa la absorción intestinal de hidratos de carbono al inhibir a las enzimas del intestino delgado. Esto reduce la cantidad de glucosa que ingresa en la circulación luego de las comidas, por lo que reduce la glucemia posprandial.

Algunos estudios mostraron una pérdida de peso significativa en pacientes tratados con estos agentes. Se ha sugerido que estas drogas podrían modular la secreción de algunos péptidos intestinales como GLP-1, que pueden desempeñar un papel importante en las señales de saciedad posprandiales.

TZD

La rosiglitazona (RSG) y pioglitazona aumentan la captación de glucosa por tejidos periféricos y tienen efectos beneficiosos sobre el tejido adiposo, con redistribución de la grasa visceral a subcutánea. El efecto insulinosensibilizante es mediado por la activación de los receptores PPARg (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), presentes en altas concentraciones en los adipocitos.

Los pacientes tratados con TZD suelen aumentar de peso, con aumento de la masa grasa en forma proporcional a la mejoría del control glucémico. Varios estudios han demostrado que RSG produce aumento de peso y retención hídrica significativos, lo que se observa con ambas TZD. Si bien la adiposidad contribuye con un estado de RI, las TZD reduce la RI a pesar del aumento de peso. Por un lado, la redistribución de grasa subcutánea a visceral aumenta la SI y, por otro, al reducir el contenido de grasa hepática y muscular, mejora la señalización de INS. Además, la acción de la INS mejora con el aumento del número de adipocitos pequeños, resultante del tratamiento con TZD, ya que son más sensibles a la INS que los adipocitos grandes. Recientemente se publicó que la retención hídrica y el aumento de peso asociados con RSG pueden prevenirse con fenofibrato. Debido a la potencial expansión de volumen plasmático, las TZD deben emplearse con precaución en pacientes con edemas o antecedente de insuficiencia cardíaca congestiva.

INS

La mejoría del control glucémico con INS se asocia con aumento de peso, que puede ser sustancial y mayor que el observado en pacientes tratados con hipoglucemiantes orales. El incremento de peso asociado con INS parece aumentar en proporción directa con su dosis y con la mejoría de la glucemia.

Varios mecanismos pueden desempeñar un papel en el aumento de peso de pacientes tratados con INS. Un aspecto importante en este incremento es la conservación de calorías. Cuando se corrige la glucosuria mediante la mejoría del control glucémico, la pérdida de energía por orina se reduce y el peso aumenta si no se disminuye la ingesta de calorías. Además, la INS tiene un efecto anabólico sobre el tejido muscular y adiposo. El riesgo de hipoglucemia es otro factor importante: algunos pacientes pueden aumentar la ingesta calórica en un intento de prevenir la hipoglucemia. Además, la hipoglucemia leve puede estimular el apetito. A nivel del sistema nervioso central, la INS inhibe el apetito, mecanismo que puede estar alterado en la DBT2.

Por otra parte, en individuos sanos, la INS es secretada hacia la vena porta e inhibe la síntesis de glucosa. Sólo la mitad pasa a la circulación sistémica y aumenta la captación periférica de glucosa e inhibe la lipólisis. Sin embargo, cuando la INS se administra por vía subcutánea, el músculo y el tejido adiposo están expuestos a una proporción relativamente elevada de INS en comparación con el hígado. Este efecto puede aumentar la lipogénesis.

Con niveles similares de control glucémico, el aumento de peso suele ser mayor con INS regular varias veces al día que con una sola inyección de NPH antes de acostarse. Sin embargo, el mayor riesgo de aumento de peso parece ser el mal control glucémico previo al inicio de la terapia con INS junto con buena respuesta al tratamiento.

Análogos de la INS

En comparación con la INS humana, los análogos de la INS (AI) presentan absorción retardada y prolongada (INS detemir y glargina) lo que resulta en un perfil basal de INS más fisiológico, o absorción más rápida (INS aspártica, lispro y glulisina). Estos AI pueden combinarse en esquemas que producen un perfil de INS que se aproxima al observado en la fisiología normal, esto es, un nivel de secreción basal relativamente constante junto con picos cortos de secreción prandiales. En los estudios clínicos, los IA lograron control glucémico similar o superior junto con menor incidencia de hipoglucemia frente a la INS humana.

A pesar de sus ventajas farmacocinéticas, la mayoría de los AI parecen causar incremento similar del peso que las INS humanas. Una excepción es detemir, que en estudios clínicos demostró causar menor aumento de peso que NPH. La menor variabilidad intraindividual al comparar los efectos de detemir con NPH y glargina podría contribuir con un menor riesgo de hipoglucemia y reducir el «picoteo defensivo» que suele asociarse con la terapia con INS. En comparación con la INS humana administrada por vía subcutánea, detemir presenta un efecto relativamente mayor sobre la síntesis de INS endógena que sobre la captación periférica de glucosa, con reducción potencial de la lipogénesis periférica. Otra posibilidad es que detemir tenga mayor acceso a los receptores del sistema nervioso central por su cadena lateral lipofílica, lo que podría ayudar a normalizar la señalización de saciedad alterada.

Tratamientos emergentes

La incretina GLP-1 es secretada por las células L gastrointestinales en respuesta a la ingesta calórica y se une a los receptores en célula beta del páncreas. La secreción de GLP-1 puede estar alterada en pacientes con DBT2. Los agonistas GLP-1 estimulan la secreción de INS dependiente de la glucosa, lo que se asocia con bajo riesgo de hipoglucemia y aumentan la saciedad. En estudios clínicos, exenatida, un incretinomimético, se asoció con reducción de peso.

Los inhibidores de DDP4, como sitagliptina, son neutros respecto del peso, y los análogos de amilina, como pramlintida, se asocian con su reducción, mayor en sujetos más obesos.

Conclusión

Algunos estudios muestran que es posible limitar el aumento de peso asociado con el tratamiento para la DBT mediante la combinación de agentes orales, algunos de los cuales reducen el peso como MET e inhibidores de la alfa glucosidasa o mediante intervenciones simultáneas con dieta y ejercicio. Diversos tratamientos nuevos permiten controlar la glucemia y el peso y se asocian con menor riesgo de hipoglucemia. Respecto de la terapia con INS, el empleo de AI, como detemir, mejora el control glucémico y limita el aumento de peso. Mientras que los análogos de GLP-1 y pramlintida parecen reducir el peso en pacientes con DBT2, los inhibidores de DPP4 son neutros al respecto.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Farmacología