Selectividad de los Agonistas de la Vitamina D en el Tratamiento del Hiperparatiroidismo

• AUTOR: Brancaccio D, Bommer J y Coyne D
• TITULO ORIGINAL: Vitamin D Receptor Activator Selectivity in the Treatment of Secondary Hyperparathyroidism: Understanding the Differences Among Therapies
• CITA: Drugs 67(14):1981-1998, 2007

 

Introducción

El hiperparatiroidismo secundario es una complicación grave y progresiva de la insuficiencia renal crónica, que se caracteriza por el descenso en los niveles séricos de la 1-25-dihidroxi-vitamina D₃. Este proceso ocasiona hiperplasia de las glándulas paratiroides con incremento de las cifras de la paratohormona (PTH) que éstas producen, y alteraciones tanto de la calcemia como de la fosfatemia.

Junto con el hiperparatiroidismo se desencadenan anomalías en el metabolismo óseo, que incluyen modificaciones en la mineralización y el recambio, cuya consecuencia es la calcificación de los vasos sanguíneos. Este fenómeno contribuye al aumento de la mortalidad de causa cardiovascular de los pacientes con enfermedad renal crónica.

El tratamiento del hiperparatiroidismo tradicionalmente se ha basado en el control de la hiperfosfatemia a través de quelantes del fósforo, por un lado, y en la disminución de los niveles de PTH con la administración de calcitriol, por otro. Según los autores, estas estrategias terapéuticas tienen bajo índice de seguridad, por lo que proponen una revisión de las drogas disponibles en función de sus respectivos mecanismos de acción, de la selectividad y de sus características clínicas.

Con este fin, los investigadores señalan que la vitamina D se convierte en hormona activa cuando se produce la hidroxilación en los átomos de carbono 25 y 1, respectivamente, en el hígado y el riñón. Algunos de los compuestos sintéticos emparentados con la vitamina D requieren procesos similares de metabolización. En cuanto al sitio de acción, el receptor nuclear de la vitamina D, una vez activado, actúa como factor de trascripción de diversos genes relacionados con la secreción de la PTH, el metabolismo del calcio, y con la diferenciación y el crecimiento celular.

El conocimiento del modo en el que se produce la interacción entre la 1-25-dihidroxi-vitamina D₃ y el receptor mencionado ha permitido la creación de otras moléculas agonistas, que muestran modificaciones estructurales y funcionales que alteran sus propiedades farmacodinámicas. Estas drogas, llamadas selectivas, conservan los efectos de los fármacos no selectivos sobre la glándula paratiroides, pero tienen acciones diferentes en el intestino delgado y en el hueso.

En estas variantes moleculares subyace la selectividad en el tratamiento, por lo que los autores sugieren que esta selectividad puede ser el resultado de una forma diferente de activación de los receptores de vitamina D y de otros factores de coactivación.

Así, estos cambios moleculares estructurales resultarían en la modificación de la expresión genética y en la obtención de distintos efectos según el tejido estimulado. Entre otros ejemplos, se observan diferencias importantes en la expresión de los genes en modelos de líneas celulares incubadas con agonistas de los receptores de vitamina D de tipo no selectivos (calcitriol) que con aquellos considerados selectivos (paricalcitol). Estas diferencias no pueden explicarse por otros factores, como la dosis utilizada de una u otra droga. Además, los agonistas selectivos presentan efectos particulares sobre otros tejidos que también difieren de aquellos observados con los fármacos no selectivos.

El paricalcitol provoca descenso de los niveles de PTH sin modificar las cifras de fosfatemia, con lo que presenta un margen mayor de seguridad que el calcitriol. Asimismo, se han descrito otros efectos beneficiosos, entre los que se menciona la disminución de la absorción intestinal de calcio y fósforo, así como del recambio óseo en modelos experimentales y clínicos. Pese a estos datos, los autores acotan que los mecanismos de acción de los agonistas selectivos son complejos y no se conocen con claridad, aunque consideran que la información disponible indica que estos fármacos pueden disminuir los niveles de PTH con menor número de efectos indeseables que otras drogas como el calcitriol.

Comparación entre las opciones de tratamiento

Entre los agonistas no selectivos de los receptores de vitamina D se menciona el calcitriol, el alfacalcidol y el doxercalciferol. Estos fármacos se utilizan para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario desde hace mucho tiempo; no obstante, los autores admiten que no existen trabajos clínicos controlados que demuestren su eficacia. En general, se ha tratado de ensayos, a corto o a largo plazo, con un número limitado de pacientes con insuficiencia renal crónica.

Según la información obtenida, la PTH desciende en forma estadísticamente significativa con todas las drogas, pero este efecto se acompaña de hipercalcemia y alteraciones de los niveles séricos de fósforo en la mayor parte de los casos.

En cuanto a los agonistas selectivos, se cita el paricalcitol que, en sus formas oral e intravenosa, ha sido evaluado en distintos trabajos clínicos aleatorizados y controlados con placebo, sobre todo en pacientes en hemodiálisis. En todo ellos, el fármaco resultó eficaz para disminuir los niveles de PTH (p < 0.001). Asimismo, en la mayor parte de estos ensayos no se observaron alteraciones significativas en los niveles de calcio y fósforo séricos ni urinarios. Además, se han detectado efectos protectores sobre el riñón, a nivel del parénquima, y el epitelio tubular. Según resultados obtenidos en modelos de experimentación, los autores señalan que quizá estos efectos se encuentran mediados por mecanismos antiinflamatorios y antiproliferativos del fármaco.

Cuando se comparan ambos grupos de drogas entre sí, algunos estudios prospectivos y aleatorizados han demostrado que tanto unas como otras reducen en forma estadísticamente significativa los niveles de PTH sérica, así como el producto fosfocálcico. Además, comparten el efecto protector cardíaco que se origina en la regulación de la expresión de la renina por parte de la activación del receptor de vitamina D. En cuanto a los niveles de calcemia y al producto fosfocálcico, se observaron menos alteraciones en los pacientes tratados con agonistas selectivos.

También se han efectuado ensayos clínicos prospectivos en los que algunos pacientes en hemodiálisis, tratados con agonistas no selectivos de los receptores de vitamina D, pasaron a esquemas terapéuticos con paricalcitol. En todos ellos, los niveles séricos de PTH se redujeron en forma significativa, incluso en los pacientes con hiperparatiroidismo resistente al calcitriol. Además, la incidencia de efectos adversos asociados con los niveles de calcemia y fosfatemia resultó menor que las alteraciones en el metabolismo del calcio y del fósforo.

De este modo, de acuerdo con la información disponible, los autores comentan que los agonistas no selectivos se asocian con eventos frecuentes de hipercalcemia e hiperfosfatemia; no obstante, no existen estudios aleatorizados que demuestren con certeza la existencia de diferencias entre cada agente individual. Por el contrario, de los ensayos que evaluaron los agonistas selectivos se desprende un mayor índice de seguridad para estas drogas.

Los investigadores también hacen mención a los calciomiméticos como tercera opción para el tratamiento del hiperparatiroidismo. Estos fármacos, cuya droga modelo es el cinacalcet, actúan por la modulación alostérica de los receptores de nivel de la calcemia presente, entre otros, en el tejido de las glándulas paratiroides. Los autores sugieren que pueden emplearse junto con los agonistas de los receptores de vitamina D, aunque con precauciones relacionadas con el índice de seguridad.

De acuerdo con las observaciones realizadas, el cinacalcet puede provocar hipocalcemia, con la generación paradójica de calcificaciones vasculares, intracraneales o renales.

Además, la información actual indica que los pacientes tratados con estimulantes de los receptores de vitamina D presentan menores tasas de mortalidad que aquellos que no reciben tratamiento. Al realizar la comparación entre ambos tipos de agonistas, este efecto parece más importante con los fármacos selectivos que con aquellos que no lo son.

Conclusiones

Se dispone de 3 clases de fármacos para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario: los agonistas de los receptores de vitamina D, selectivos o no selectivos, y los calciomiméticos. El objetivo principal de la creación de drogas selectivas consiste en disminuir las cifras de PTH, prevenir la hiperplasia de la glándula paratiroides y aprovechar las ventajas adicionales del tratamiento, al mismo tiempo que se reduzcan los efectos adversos indeseables sobre los niveles séricos de calcio y fósforo y sobre el metabolismo óseo.

Los datos preclínicos y clínicos indican un beneficio en el uso de las drogas selectivas por sobre los demás fármacos, debido a su capacidad para activar los receptores de vitamina D en la glándula paratiroides, al mismo tiempo que conserva los niveles de calcemia y fosfatemia con un índice de seguridad adecuado. Este aspecto es útil debido a que, al tratarse de tratamientos a largo plazo, resulta importante un escaso número de efectos adversos.

Aunque reconocen que se necesitan más estudios comparativos y farmacodinámicos, los autores concluyen que, según la información disponible, el tratamiento con agonistas selectivos de los receptores de vitamina D representan una opción para mejorar los objetivos a largo plazo en los pacientes con insuficiencia renal crónica.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología