La Disfunción Endotelial en Pacientes con Diabetes Tipo 1 y Nefropatía no Mejora con la Administración de Acido Fólico

• AUTOR: Wotherspoon F, Laight DW, Cummings MH y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: The Effect of Oral Folic Acid Upon Plasma Homocysteine, Endothelial Function and Oxidative Stress in Patients with Type 1 Diabetes and Microalbuminuria
• CITA: International Journal of Clinical Practice 62(4):569-574, Abr 2008

 

Introducción

«Los pacientes con diabetes tipo 1 y nefropatía incipiente o establecida poseen mayor riesgo de enfermedad vascular, que es la principal causa de muerte en estos pacientes.» La disfunción endotelial ha sido involucrada en la patogénesis de la enfermedad vascular diabética y, según algunos estudios, esta disfunción es aún más marcada en los pacientes con microalbuminuria.

Por otra parte, en los pacientes con diabetes tipo 1 con microalbuminuria se ha observado hiperhomocisteinemia (HHC) moderada. Según algunos autores, la HHC es un factor de riesgo de enfermedad vascular independiente, que produciría disfunción endotelial mediante la reducción de la síntesis de óxido nítrico (NO), debido al aumento del estrés oxidativo generado por la formación de radicales del oxígeno y la alteración de la función de la enzima glutatión peroxidasa.

Diversos estudios previos indican que la administración de ácido fólico por vía oral reduce los niveles plasmáticos de homocisteína y mejora la función endotelial en pacientes sanos con HHC moderada o en pacientes no diabéticos con enfermedad coronaria. Otros trabajos parecen demostrar que la administración intravascular de s-metiltetrahidrofolato mejora la función endotelial sin alterar los niveles plasmáticos de homocisteína, presumiblemente al reducir el estrés oxidativo.

En el presente estudio, los autores plantearon la hipótesis de que la administración de ácido fólico por vía oral en pacientes con diabetes tipo 1 y microalbuminuria reduciría los niveles de homocisteína plasmática, mejoraría la función endotelial y diminuiría el estrés oxidativo, en comparación con placebo.

Pacientes y métodos

Fueron incluidos 16 pacientes con diabetes tipo 1, con una evolución no menor de 5 años, con microalbuminuria (definida con un índice albúmina:creatinina > 2.5 mg/mmol para los hombres y > 3.5 mg/mmol para las mujeres), en tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y con evidencia de retinopatía. Se descartó cuidadosamente la presencia de enfermedad cardiovascular. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 5 mg de ácido fólico o placebo, diariamente, por dos meses.

Al comienzo del estudio se tomaron muestras de sangre en ayunas para determinar hemoglobina glicosilada (HbA_1c), la glucemia, el colesterol total, la creatinina sérica, la homocisteína plasmática, el estado antioxidante total y la cantidad total de glutatión en sangre. Se calculó el índice albúmina:creatinina con los datos obtenidos en dos muestras de la primera orina de la mañana realizadas en los días previos. Además, se midió la glucemia mediante la prueba por punción digital y se registró la presión arterial previa a la cateterización vascular. Mediante pletismografía de oclusión venosa se midió el flujo sanguíneo del antebrazo (FSA) en ambos miembros superiores. A través de la cateterización de la arteria braquial izquierda se obtuvieron registros del FSA. Este también se midió en forma sucesiva luego de la infusión de solución fisiológica, tomando registro de la línea de base. A continuación, se registró el FSA posterior a la infusión de dosis crecientes de nitroprusiato (un vasodilatador independiente del endotelio); antes y después de la administración de dosis crecientes de acetilcolina (un vasodilatador dependiente del endotelio); luego de la infusión de NG-monometil-L-arginina (NGMMA), un inhibidor de la NO sintasa, y de la infusión conjunta de NGMMA con dosis crecientes de acetilcolina. Finalmente, el FSA se midió luego de la infusión de indometacina (un inhibidor de la ciclooxigenasa y, por lo tanto, de la vasodilatación producida por prostaglandinas) juntamente con NGMMA.

Resultados

Luego del tratamiento con ácido fólico por vía oral durante dos meses, los autores observaron una disminución del 25% en los niveles plasmáticos de homocisteína, con aumento de los niveles séricos de folato. No se verificaron cambios significativos en el grupo placebo. La línea de base del FSA fue similar en ambos grupos, y en ninguno de los dos se observaron diferencias significativas en la respuesta del FSA luego de la infusión de acetilcolina, NGMMA o su coinfusión con indometacina. Las contribuciones relativas del NO y las prostaglandinas en el FSA permanecieron sin cambios en el grupo tratado con ácido fólico. No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos de tratamiento, ni tampoco en el estado antioxidante total o el glutatión total en sangre.

Discusión

En este estudio, los autores evaluaron los efectos de la administración por vía oral de un suplemento de ácido fólico durante dos meses en pacientes con diabetes tipo 1 con microalbuminuria. Observaron un 25% de reducción en los niveles plasmáticos de homocisteína en aquellos que efectivamente recibieron el suplemento, lo cual coincide con estudios previos. No se verificó la mejoría en la función endotelial, observada previamente por otros autores con la administración de ácido fólico en pacientes sanos con HHC moderada y en pacientes con diabetes tipo 2. Tampoco se registraron cambios en el estado antioxidante total, ni en el nivel de glutatión total en sangre, lo cual sugiere que la administración de ácido fólico y la disminución de la homocisteína plasmática no tienen efecto sobre el estrés oxidativo.

Destacan que este estudio está limitado por el pequeño número de casos incluidos, la ausencia de un grupo control de pacientes no diabéticos y por la posibilidad de que en el grupo de pacientes seleccionados, el FSA de base fuera similar al de pacientes no diabéticos. Además, todos los pacientes presentaban HHC moderada, que podría no ocasionar disfunción endotelial o estrés oxidativo significativo de base como para ser revertido por la administración de ácido fólico. Todos los pacientes eran no fumadores, lo que representa un factor de disminución del estrés oxidativo; y todos controlaban de manera deficiente de la glucemia (manifestado por los niveles subóptimos de HbA_1c), que pudo haber contribuido al aumento del estrés oxidativo.

Por último, los IECA, propuestos como tratamiento óptimo de la microalbuminemia, según algunos autores tienen la cualidad de mejorar la respuesta antioxidante y la función endotelial, lo cual podría haber disimulado el efecto del ácido fólico. Posiblemente los hallazgos podrían variar, y aportarían datos de evolución clínica más definitivos, mediante períodos de tratamiento más extensos y con mayor número de individuos con un control óptimo de la glucemia. De todas formas, el hallazgo negativo de este trabajo indica que la coadministración de IECA y ácido fólico no representa un beneficio adicional en la función endotelial.

Quizá otros estudios que incluyan grupos más grandes de pacientes con diabetes tipo 1 y mayor riesgo cardiovascular, con otros parámetros de medición de estrés oxidativo, y con la evaluación adicional de otros antioxidantes, aporten más información sobre la relación entre la homocisteína plasmática, la función endotelial y el estrés oxidativo.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología