La Edad Afectaría el Metabolismo Hepático de los Fármacos

• AUTOR: Butler JM y Begg EJ
• TITULO ORIGINAL:Free Drug Metabolic Clearance in Elderly People
• CITA: Clinical Pharmacokinetics 47(5):297-321, 2008

 

Antecedentes

Aunque se estima que la edad afecta la depuración hepática de los fármacos, esto sólo se ha podido demostrar en relación con las sustancias cuyo metabolismo depende del flujo sanguíneo y no respecto de los fármacos cuya depuración está limitada por la capacidad del hígado para metabolizar las sustancias. Según los autores de este artículo, una de las principales limitaciones de los estudios en que se analiza este segundo grupo de fármacos, es que los parámetros elegidos para medir la depuración son inadecuados, ya que se considera la concentración total (CT) del fármaco y no la fracción libre (FL). Una de las limitantes del metabolismo hepático de los fármacos es la fijación a las proteínas y, por lo tanto, para evaluar la depuración de los fármacos con alta afinidad a las proteínas, se debe medir la concentración de la FL del producto.

La unión a proteínas

La mayoría de los fármacos circula en el plasma, unidos a proteínas. Existe un equilibrio entre la fracción unida a proteínas (FUP) y la FL, y sólo esta última tiene acción farmacológica. La CT de un fármaco es la suma de la FL y de la FUP, y depende de la posología, de la depuración intrínseca (la capacidad del hígado para metabolizar un fármaco independiente de la fijación a las proteínas y del flujo sanguíneo) y de la unión a proteínas. La FL depende de la posología, del metabolismo hepático intrínseco, de la afinidad del fármaco por las proteínas y de la concentración plasmática de las proteínas fijadoras.

Las enfermedades pueden alterar la concentración plasmática de las proteínas o la afinidad de éstas por los fármacos, por lo que indirectamente afectarían la medición de la concentración plasmática del producto. La disminución de la fijación a proteínas de los fármacos con alta afinidad causará aumento de la FL, pero como ésta depende de la depuración intrínseca, la acción farmacológica se mantendrá estable.

Para evaluar la farmacocinética de una droga se suele utilizar la medición de la CT del fármaco, pero los factores como la variabilidad de la concentración de proteínas, la variabilidad de la afinidad entre los fármacos y las proteínas, la saturación de esta unión y las interacciones entre diversos fármacos pueden alterar algunos resultados, como la medición de la depuración hepática. En los ancianos, una población heterogénea y con múltiples comorbilidades, estas alteraciones pueden ser aún más graves.

Metabolismo de los fármacos en los ancianos

Los factores que pueden contribuir a la alteración de la depuración hepática son el tamaño del hígado, su capacidad para metabolizar sustancias y la disminución del flujo sanguíneo asociado con la edad. Se ha demostrado que los ancianos presentan una reducción de la depuración de los fármacos cuyo metabolismo depende del flujo sanguíneo, dato que se debe considerar para ajustar la dosis cuando se indican medicamentos en esta población.

Es más difícil demostrar qué sucede con los fármacos cuya depuración depende únicamente del metabolismo hepático, que estaría relacionado con la funcionalidad de este órgano. No se sabe si la edad altera las enzimas que actúan en las reacciones de fase I del metabolismo de los fármacos. Hasta el momento se consideraba que las reacciones de fase II no estarían afectadas por la edad, pero de acuerdo con los resultados de estudios recientes, los autores de este artículo ponen en duda esta afirmación.

En primer lugar, la fijación a proteínas estaría reducida en los ancianos. En segunda instancia, los autores destacan que los resultados de los estudios en que se analiza la depuración de fármacos en ancianos no serían correctos debido a que los parámetros de medición elegidos no son los más adecuados.

Objetivos

El objetivo de esta revisión fue valuar la depuración intrínseca de los fármacos en los ancianos a través de la medición de la CT del fármaco para los agentes con baja unión a proteínas y la medición de la FL para evaluar la depuración de los productos con baja afinidad a las proteínas.

Métodos

Los autores analizaron las bases de datos Medline y EMBASE utilizando los términos MESH «tasa de depuración metabólica», «depuración de fármacos», «unión a proteínas», «metabolismo de fármacos», «depuración hepática» y «metabolismo hepático» y las palabras clave «metabolismo de droga libre», «depuración de droga libre», «depuración hepática», «metabolismo intrínseco». Los límites de la búsqueda fueron que los participantes de los estudios fueran pacientes mayores de 65 años, y la disponibilidad del texto completo en inglés. Además, se seleccionaron estudios en que se analizara la depuración de la FL se fármacos con metabolismo limitado por la capacidad hepática en ancianos.

Fármacos con baja afinidad por las proteínas y de eliminación dependiente de la capacidad de metabolismo hepático

Teofilina

Fue analizada en 10 estudios, en 5 se mostró una reducción significativa de la depuración en ancianos, en 2 no se observó una disminución significativa y en 3 se describió un aumento de la depuración.

Fenazona

En 7 de los 8 estudios analizados se encontró una reducción del 25% al 52% en la eliminación del fármaco en los ancianos.

Paracetamol

Es un fármaco que se metaboliza fundamentalmente por reacciones fase II. Según los autores, y a diferencia de los datos publicados en otras revisiones, en la mayoría de los estudios se describe una reducción de la depuración del fármaco del 19% al 35% en los ancianos, y mayor aun en los ancianos débiles.

Fármacos con alta afinidad por las proteínas y de eliminación dependiente de la capacidad del metabolismo hepático

Acido valproico

La concentración plasmática del fármaco es variable, aun en personas jóvenes. Tanto los procesos de fijación a proteínas como la depuración dependen de la saturación del sistema, y la edad sería un factor que influye en la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas. La depuración de la FL fue 39% menor en pacientes ancianos que en jóvenes. El metabolismo del valproato depende de la dosis y esto sería más marcado en ancianos.

Naproxeno

El 40% se elimina por glucuronidación, pero el producto de este proceso se puede hidrolizar y volver a formar la droga madre. La depuración de la FL estaría disminuida alrededor del 50% en los ancianos; además, en esta población, la afinidad de la albúmina por el fármaco estaría alterada, lo que, sumado a la hipoalbuminemia y a que la fijación a proteínas es un mecanismo saturable, resultan en que la medición de la CT del fármaco no sea un parámetro adecuado para analizar su depuración. Asimismo, el deterioro de la función renal en los ancianos podría favorecer la acumulación e hidrolización del metabolito a la droga madre, incrementando la toxicidad. Los autores sugieren reducir la dosis del naproxeno en un 50% cuando se indica a pacientes ancianos.

Ibuprofeno

Es un antiinflamatorio no esteroide que se administra como una mezcla racémica de enantiómeros S (activo) y enantiómero R (inactivo). Los ancianos presentarían una disminución de la depuración del enantiómero S y una alteración en la unión a las proteínas plasmáticas.

Oxaprozina

Según los autores, en pocos estudios se evaluó la depuración de este fármaco y los resultados no son concluyentes, aunque existiría una disminución de la eliminación de la FL en los ancianos..

Fenitoína

Existe mucha dispersión con respecto a los resultados del análisis de la depuración de la fenitoína y en general no se incluyeron muchos pacientes ancianos en los estudios. Los datos disponibles mostrarían una disminución del clearance de la FL en los ancianos (entre el 12% y el 46%), y un incremento de la concentración de fenitoína libre, no explicable sólo por la hipoalbuminemia.

Piroxicam

Los autores infieren que a pesar de que no hay estudios en los que se analiza directamente la eliminación de la FL de este fármaco, ésta estaría reducida en los ancianos.

Diazepam

En los ancianos, la unión a proteínas estaría disminuida, al igual que la depuración de la FL del fármaco.

Lorazepam

Si bien los autores no han encontrado estudios en que se midiera la depuración del fármaco libre, infieren que la eliminación del fármaco total estaría mínimamente reducida en los ancianos, aunque no pueden establecer la relevancia clínica de esta conclusión.

Temazepam

Debido a la escasez de datos, los autores no pueden llegar a conclusiones firmes aunque consideran que la depuración de la FL estaría disminuida en los ancianos.

Warfarina

Es una anticoagulante oral cuya afinidad por las proteínas plasmáticas es variable entre individuos, y esta variabilidad estaría reflejada en la depuración del fármaco. Aunque los autores no han encontrado estudios en los que se mide la concentración de warfarina libre, en general los requerimientos de fármaco para lograr el rango de anticoagulación son menores en los ancianos. Según los investigadores, los estudios muestran indirectamente una tendencia a la disminución del clearance de la FL en los pacientes ancianos.

Conclusiones

Los autores consideran que la edad afecta tanto la depuración de los fármacos cuya eliminación depende del flujo sanguíneo como el metabolismo hepático intrínseco. Si bien aclaran que esto último es difícil de demostrar, con la información disponible en la actualidad sugieren que en los fármacos, cuya depuración depende del metabolismo hepático intrínseco y que tienen baja afinidad por las proteínas, ésta estaría reducida entre el 30% y el 50%, mientras que la depuración de las drogas que tienen alta afinidad por las proteínas plasmáticas, estaría reducida alrededor del 50%. Sin embargo, destacan que dada la heterogeneidad de esta población, por la presencia de comorbilidades, tratamiento con múltiples fármacos, hábitos, estado funcional, entre otras, es muy difícil establecer cuál es la influencia específica de la edad sobre la depuración de los fármacos. Por lo tanto, cuando se decide indicar un fármaco a un paciente anciano, para su selección se debe tener en cuenta la edad cronológica, la funcional, la presencia de fragilidad, de comorbilidades, la farmacogenética, los esquemas terapéuticos que reciben, el antecedente de tabaquismo y el consumo de drogas o fitoderivados. Asimismo, sería necesario evaluar más detalladamente la influencia del sexo sobre la variabilidad de la depuración asociada con la edad, la influencia de la diferencia de la masa corporal entre ancianos y ancianas y con individuos jóvenes.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología