Farmacocinética y Resultados Clínicos del Uso de los Inhibidores de la Bomba de Protones

• AUTOR: Fock KM, Ang TL, Bee LC, Lee EJ
• TITULO ORIGINAL: Proton Pump Inhibitors
• CITA: Clinical Pharmacokinetics 47(1):1-6, 2008

 

Introducción

La supresión de la secreción ácida es la clave del tratamiento de las enfermedades asociadas al ácido: la esofagitis por reflujo, la úlcera péptica y los síndromes erosivos relacionados con el estrés.

La liberación de iones de hidrógeno por las células parietales gástricas está mediada por tres mecanismos: neurocrino, paracrino y endocrino. La acetilcolina, la histamina y la gastrina son los mediadores de dichos mecanismos. Independientemente de cuál sea el estímulo inicial, la vía final común de la secreción ácida gástrica es la enzima H+, K+ adenosina trifosfatasa (ATPasa).

Los autores reseñan que los fármacos que se utilizan para el tratamiento de las enfermedades asociadas al ácido son los antiácidos, los antagonistas de los receptores histaminérgicos H₂ y los inhibidores de la bomba de protones (IBP). Estos últimos son los más potentes supresores de la secreción de ácido gástrico. Producen una inhibición irreversible de la vía final común de dicha secreción.

Existen diferencias farmacocinéticas entre los distintos IBP que, según la hipótesis de los investigadores, podrían resultar en diferencias en los resultados clínicos. Este aspecto es analizado en esta revisión, sobre la base de la bibliografía incluida en Medline y de búsquedas manuales de las publicaciones en inglés hasta enero de 2007.

Farmacocinética de los IBP: similitudes y diferencias

Los autores refieren que el omeprazol fue el primer IBP introducido en el mercado, seguido por el lansoprazol, el pantoprazol, el rabeprazol y el esomeprazol. Según comentan, recientemente se ha desarrollado el tenatoprazol, un nuevo fármaco de esta familia de drogas.

Los IBP son prodrogas que se formulan como preparados con cubierta entérica para evitar su degradación ácida precoz en el estómago y facilitar su absorción en el intestino proximal.

La biodisponibilidad de los IBP varía entre el 35% con una dosis única de omeprazol hasta el 89% con dosis repetidas del esomeprazol. En conjunto, el tiempo en que alcanzan la concentración plasmática pico es de 2 horas.

Una vez absorbidos, los IBP son captados por las células parietales gástricas donde sufren algunas transformaciones que derivan en la forma activa de la droga. Esta se une en forma covalente a la H+, K+ ATPasa, lo que resulta en la inhibición de la secreción ácida, la cual se recupera sólo cuando la ATPasa es resintetizada. Todos los IBP son potentes inhibidores de la H+, K+ ATPasa aunque no todos logran un efecto total con una dosis única durante las 24 horas. Esto depende del tiempo medio de recuperación de la secreción ácida, que es de 15 horas para el lansoprazol, de 28 horas para el omeprazol y de 46 horas para el pantoprazol.

Los IBP se unen, en una proporción que ronda el 95% al 97%, a las proteínas plasmáticas y se metabolizan en el hígado a través de la vía del citocromo P450 (CYP) y sus dos isoformas, el CYP2C19 y el CYP3A4. El esomeprazol es metabolizado en una mayor proporción por el CYP3A4 que el omeprazol y en menor medida por el CYP2C19. El metabolismo hepático del primero es menor, con lo que las concentraciones plasmáticas que alcanza son superiores a las del omeprazol con dosis equivalentes. Por tal motivo, el esomeprazol logra una mayor supresión de la secreción ácida. Existen polimorfismos genéticos del CYP2C19 que podrían afectar en cierto grado el metabolismo individual de los distintos IBP.

El nuevo fármaco del grupo, tenatoprazol, tiene una vida media de 7 horas, muy superior a la de los demás. Una mayor duración de la acción, estiman los autores, debería resultar ventajosa, en especial para controlar la secreción nocturna.

Impacto clínico de las diferencias farmacocinéticas

Absorción y biodisponibilidad

Los IBP que se usan en la actualidad son preparados con cubierta entérica, con liberación retardada. Dicha cubierta protege a los preparados de la degradación ácida en el estómago, retrasa la absorción y, por consiguiente, también el inicio de la acción. Recientemente, se ha introducido en el mercado un producto de liberación inmediata que consiste en un polvo de omeprazol puro, sin cubierta entérica, junto a bicarbonato de sodio como neutralizante de la degradación por la acidez gástrica. Este producto llega a una concentración plasmática pico en 25 minutos y logra mayor concentración plasmática en comparación con el omeprazol convencional, sin que se reduzca la duración de su efecto.

Castell y col. (2005) comprobaron mayor eficacia del omeprazol de liberación inmediata respecto del pantoprazol para el control de la secreción ácida nocturna.

Por otra parte, los distintos IBP de liberación retardada presentan diferencias en su biodisponibilidad. El rabeprazol, el lansoprazol y el pantoprazol tienen biodisponibilidad similar en los días 1 y 5. En cambio, el omeprazol y el esomeprazol incrementan 2 y 3 veces, respectivamente, su biodisponibilidad el día 5. No obstante, reconocen los autores, no se sabe si estas diferencias tienen repercusiones clínicas.

Pantoflickova y col. (2003) compararon el grado de inhibición ácida de dosis únicas de rabeprazol, lansoprazol, pantoprazol y omeprazol en cápsulas con omeprazol en microesferas en un estudio aleatorizado, a doble ciego y con entrecruzamiento que incluyó a 18 pacientes con resultados negativos para Helicobacter pylori. El pH gástrico y el porcentaje de tiempo en el que éste fue superior a 4 en 24 horas, luego de la administración de una dosis, resultó significativamente superior para el rabeprazol. Además, tanto este último como el lansoprazol lograron un mejor control de la acidez nocturna.

Miner y col. (2003) llevaron a cabo otro estudio comparativo, abierto, aleatorizado y con entrecruzamiento a los 5 días para evaluar el perfil del pH gástrico de 24 horas, luego de la administración de rabeprazol, lansoprazol, pantoprazol, omeprazol y esomeprazol a 34 individuos con resultados negativos para H. pylori con síntomas de reflujo gastroesofágico. En el día 5, el esomeprazol fue el que logró mayor control de la secreción gástrica.

Fock y col. (2005) evaluaron la eficacia del rabeprazol y del esomeprazol en pacientes con enfermedad por reflujo no erosiva, con un puntaje para asignar la gravedad de los síntomas antes del tratamiento y después de éste. Observaron que el rabeprazol redujo tanto la pirosis diurna como la nocturna dentro de los 2 días de iniciado el tratamiento, mientras que el mismo efecto fue corroborado para el esomeprazol entre los 3 y los 5 días de tratamiento.

El polimorfismo del citocromo P450 2C19 y el metabolismo

Todos los IBP, afirman los autores, sufren una biotransformación hepática a través de las isoformas del CYP. Se han descrito distintos genotipos del CYP2C19 de modo tal que existen metabolizadores rápidos, intermedios y lentos. El metabolismo del rabeprazol no parece estar afectado por este polimorfismo pero sí el del omeprazol, el del lansoprazol y el del pantoprazol. Esto, sostienen los investigadores, puede tener influencia en su eficacia terapéutica.

Kawamura y col. (2003) demostraron que el efecto del lansoprazol sobre la esofagitis erosiva se vio influenciado por el genotipo del CYP2C19: a las 4 semanas de tratamiento el porcentaje de curación fue del 57.1%, del 69.2% y del 72.7% para los metabolizadores rápidos, los intermedios y los lentos, mientras que a las 8 semanas los valores fueron del 77.4%, del 95% y del 100%, respectivamente.

Ariizumi y col. (2004) comprobaron tasas similares de respuesta a las 4 y a las 8 semanas, en los pacientes tratados con rabeprazol, independientemente del genotipo del CYP2C19.

Por otra parte, en un metanálisis en el que se evaluó la influencia del polimorfismo del CYP2C19 en la erradicación de H. pylori, se observó que con los esquemas dobles o triples que contenían omeprazol como IBP, los metabolizadores lentos tuvieron mayor porcentaje de erradicación que los metabolizadores intermedios (odds ratio [OR] 4.03 contra OR 2.24). Esta diferencia no se observó, en cambio, con los esquemas que contenían rabeprazol o lansoprazol.

Furuta y col. (1998) desarrollaron un estudio farmacogenómico para guiar el tratamiento de erradicación de H. pylori. Tomaron en cuenta la susceptibilidad bacteriana a la claritromicina, el genotipo del H. pylori y el genotipo del CYP2C19 para indicar un tratamiento dirigido y lo compararon con la triple terapia convencional. Encontraron una tasa de erradicación significativamente mayor con la terapia dirigida (96% frente al 70%). Los autores consideran que si bien estos datos son promisorios, se necesitan efectuar más estudios para determinar si esta estrategia es rentable.

Vida media

Los expertos señalan que la vida media de los IBP disponibles en el mercado es corta, de 1 a 1.5 horas. El tenatoprazol, en cambio, tiene una vida media 5 a 7 veces superior, lo que resultará ventajoso para el tratamiento del reflujo gastroesofágico y el control de la secreción ácida nocturna.

Conclusión

Los investigadores concluyen que el tratamiento eficaz de las enfermedades asociadas al ácido depende del grado y de la duración de la supresión ácida. De manera teórica, agregan, todos los IBP tienen una eficacia clínica similar. Sin embargo, estiman, las diferencias farmacocinéticas, como el metabolismo hepático distinto debido al polimorfismo del CYP2C19 y la vida media más prolongada (como es el caso del tenatoprazol), pueden tener impacto en los resultados clínicos. La elección actual del IBP, reconocen, se basa, más que en sus propiedades farmacocinéticas, en el costo, las interacciones farmacológicas y la posible toxicidad.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Gastroenterología