Los Efectos del Valsartán sobre la Inflamación y la Agresión Oxidativa

• AUTOR:Kuboki K, Iso K, Yoshino G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Effects of Valsartan on Inflammatory and Oxidative Stress Markers in Hypertensive, Hyperglycemic Patients: An Open-Label, Prospective Study
• CITA: Current Therapeutic Research 68(5):338-348, Sep 2007

 

Introducción

La hipertensión arterial (HTA) es un factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares que, con frecuencia, aparece junto con otras alteraciones como la obesidad visceral, la resistencia a la insulina, la intolerancia a la glucosa y las dislipidemias. La asociación de todos estos factores se denomina síndrome metabólico.

En numerosos ensayos clínicos se observó que el tratamiento de la HTA puede evitar la aparición de las enfermedades cardiovasculares. De acuerdo con los resultados de los estudios etiológicos sobre HTA, se sostiene que la activación del sistema renina-angiotensina no sólo se relaciona con la presión arterial elevada sino que se asocia con alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono.

Por otra parte, la estimulación de los receptores de la angiotensina II acelera la producción de radicales libres y la liberación de citoquinas inflamatorias. De este modo, se postula que la HTA incrementa la incidencia de enfermedades cardíacas tanto por sobrecarga del sistema cardiovascular como a través de la inflamación y de las alteraciones metabólicas. Los autores señalan que, en algunos trabajos, los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-II) se asocian con disminución de los marcadores de la inflamación y de la agresión oxidativa, como la proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-AS), la interleuquina-6 (IL-6), la proteína quimiotáxica de los monocitos tipo 1 y el 8-isoprostano.

Los investigadores se proponen evaluar los efectos del valsartán, un ARA-II, sobre los marcadores de la inflamación y de la agresión oxidativa en individuos hipertensos con diabetes leve o con intolerancia a la glucosa.

Pacientes y métodos

Fueron seleccionados 26 pacientes adultos mayores de 20 años, ambulatorios, con HTA (> 140/90 mm Hg). Se permitió la participación de sujetos diabéticos si los valores de hemoglobina glicosilada (HbA_1c) eran menores de 9%. En todos ellos se administró una dosis de 40 mg diarios de valsartán, que se incrementó a 80 mg si los valores de la presión arterial continuaban elevados luego de un mes de tratamiento. Todos los pacientes podían continuar con sus esquemas terapéuticos preexistentes (hipolipemiantes, hipoglucemiantes y antihipertensivos), así como con la dieta y los planes de ejercicio físico.

Se determinaron los parámetros antropométricos, la presión arterial y los valores iniciales de colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad, triglicéridos y creatinina. Al inicio y a los 3 meses se efectuó la medición de algunos marcadores de la inflamación, como la PCR-AS, las IL-6 e IL-18, la L-selectina, la fracción soluble de la molécula de adhesión celular vascular (VCAM-1) y de dos índices de agresión oxidativa: el 8-isoprostano y la 8-dihidroxi-7,8-dihidro-2′-desoxiguanosina (8-OHDG). En todas las evaluaciones de control se realizó un registro de los efectos adversos clínicos y bioquímicos, mediante el interrogatorio y la determinación de las enzimas hepáticas, la función renal, la deshidrogenasa láctica, el ionograma, el calcio, el fósforo y el ácido úrico.

Todos los datos reunidos fueron procesados mediante la prueba de la t pareada.

Resultados

De los 26 sujetos, 18 eran varones. La media de edad fue de 57.7 años. En cuanto a la prevalencia de otras comorbilidades, la más frecuente fue la diabetes (76.9% de los pacientes), seguida por la dislipidemia (65.4%), la intolerancia a la glucosa (23.1%) y la hiperuricemia (7.7%). Por otra parte, el 65.4% de los participantes tenía un índice de masa corporal > 25 kg/m². El 34.6% de los sujetos recibía estatinas y el 15.4% era tratado con bloqueantes de los canales de calcio.

La presión arterial descendió significativamente después de los 3 meses de tratamiento con valsartán (p < 0.05); en cambio, no se observaron cambios en los niveles plasmáticos de la glucosa y de los lípidos, con la excepción de la HbA_1c, cuyo promedio de concentración disminuyó de 7.05% a 6.52% (p = 0.007). Las cifras de creatinina se incrementaron después del tratamiento, aunque sin relevancia estadística.

En relación con los marcadores de la inflamación, la PCR-AS descendió de manera sustancial después del tratamiento con valsartán (p = 0.043). El mismo fenómeno se observó con la VCAM-1 (p = 0.012). La concentración urinaria de 8-OHDG también disminuyó de manera significativa (p = 0.001), incluso al analizar el subgrupo tratado con estatinas. En cambio, los niveles de las IL, de la L-selectina y del 8-isoprostano se mantuvieron sin variantes sustanciales después de los 3 meses de tratamiento.

La PCR-AS, la VCAM-1 y la 8-OHDG urinaria descendieron en forma independiente de los cambios en la HbA_1c. Del mismo modo, en el subgrupo con diagnóstico de síndrome metabólico, los tres parámetros también se redujeron de manera significativa (p < 0.05).

Durante el período de observación no se describieron efectos adversos clínicos ni alteraciones en los parámetros de laboratorio.

Discusión

Los investigadores afirman que el tratamiento con valsartán durante 3 meses se asoció con descenso significativo de tres marcadores relacionados con la inflamación y la agresión oxidativa en los pacientes hipertensos con diabetes leve. Esta disminución también se observó en los sujetos con índice de masa corporal ³ 25 kg/m², por lo que sugieren que el valsartán puede ser un fármaco útil en el síndrome metabólico.

Las concentraciones elevadas de la PCR se relacionan con la HTA y los eventos cardiovasculares. La disminución de este marcador, mediante la administración de valsartán, resulta congruente con los resultados de otros estudios previos, según los cuales la PCR provoca aumento de la expresión de los receptores de angiotensina II. En consecuencia, el bloqueo de estos receptores por la acción del valsartán puede suprimir el proceso de inflamación vascular.

Las IL son citoquinas inflamatorias secretadas por los macrófagos y los monocitos activos, que inducen la expresión de L-selectina y la VCAM-1. La secreción de las IL aumenta durante la agresión oxidativa, que está relacionada con la angiotensina II. Por lo tanto, la inhibición de los receptores de esta hormona con el uso de valsartán puede disminuir los valores de los marcadores de la inflamación y de la agresión oxidativa.

El 8-isoprostano, que no se modificó de manera significativa, es un metabolito del ácido araquidónico que se origina por acción de la fosfolipasa A2. La 8-OHDG, en cambio, es un derivado de la molécula de guanina del ADN que se asocia con la agresión oxidativa y con las mutaciones del ADN. Si bien se desconoce el mecanismo exacto, el tratamiento con valsartán se relacionó con la disminución de la concentración urinaria de 8-OHDG, incluso en los pacientes sin descenso de la HbA_1c, por lo que los autores proponen que el valsartán puede reducir tanto la inflamación como la agresión de manera independiente del metabolismo de la glucosa.

El síndrome metabólico, que se asocia con alto riesgo cardiovascular, se define como la coexistencia de obesidad visceral, intolerancia a la glucosa, dislipidemia e HTA. Uno de los procesos fisiopatológicos de esta enfermedad es la liberación de citoquinas inflamatorias o de angiotensinógeno desde los adipocitos. Estas moléculas pueden actuar como factores desencadenantes de la resistencia a la insulina y de la aparición de la HTA. Los investigadores destacan que los ARA-II pueden considerarse una opción para el tratamiento de los pacientes con síndrome metabólico. De todos modos, se menciona que, dado que el estudio no contó con un grupo de control, el descenso de los marcadores de inflamación y agresión oxidativa puede ser secundario a la disminución simple de la presión arterial. Sin embargo, los autores recuerdan que en el estudio Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE), publicado en 2004, este fármaco redujo la incidencia de diabetes en un 23% entre los pacientes hipertensos de alto riesgo en comparación con la amlodipina. De la misma manera, el valsartán se asoció con mejoría de la resistencia a la insulina en modelos de experimentación.

Las limitaciones del estudio incluyeron el diseño abierto, el escaso número de participantes y el uso previo de estatinas y de algunos antihipertensivos en un subgrupo de los pacientes. Asimismo, los investigadores comentan que el período de observación se limitó solamente a 3 meses, por lo cual el pronóstico a largo plazo es desconocido.

Conclusiones

El uso de valsartán durante 3 meses en pacientes hipertensos con hiperglucemia se relacionó con reducción significativa de los niveles plasmáticos de la PCR y de la VCAM-1, así como de la concentración urinaria de 8-OHDG, de manera independiente de la mejoría de la HbA_1c.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología