Un Nuevo Modelo Farmacodinámico Permite Evaluar las Posibles Interacciones entre la Aspirina y el Ibuprofeno en Términos de Cardioprotección

• AUTOR:Hong Y, Gengo F, Mager D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Population Pharmacodynamic Modelling of Aspirin- and Ibuprofen-Induced Inhibition of Platelet Aggregation in Healthy Subjects
• CITA: Clinical Pharmacokinetics 47(2):129-137, 2008

 

Introducción

El tratamiento de la enfermedad cardiovascular incluye el uso de aspirina en dosis de 50 a 325 mg por día con el objetivo de disminuir el riesgo de infarto de miocardio y de accidente cerebrovascular. En las plaquetas la aspirina induce una acetilación irreversible del residuo de serina en la posición 529 de la ciclooxigenasa-1 (COX-1). El resultado final es la menor producción del tromboxano A₂ (TXA₂), el cual induce la agregación plaquetaria.

La inhibición de la COX-1 por parte de la aspirina persiste durante toda la vida de la célula, en tanto que la síntesis de TXA₂ sólo se recupera en las nuevas plaquetas. Se sugirió que la relación entre la inhibición de la generación de TXA₂ y la inhibición de la agregación plaquetaria no es lineal. En términos de la protección cardiovascular, se requiere un bloqueo casi completo de la síntesis de TXA₂.

Por el contrario, los antiinflamatorios no esteroides (AINE) inhiben de forma reversible a la COX-1 y compiten con el ácido araquidónico por el sitio catalítico de la enzima. El proceso habitualmente se asocia con la concentración de la droga en el tiempo; por lo general, hay inhibición transitoria e incompleta de la producción plaquetaria del TXA₂. Es por ello que los AINE no son cardioprotectores.

En los sujetos con enfermedades musculoesqueléticas y riesgo cardiovascular, el uso simultáneo de aspirina y de AINE es común. Sin embargo, la forma distinta de inhibición de la COX-1 por parte de ambos fármacos podría ser responsable de una interacción farmacodinámica. Es decir, la administración de ibuprofeno podría afectar la capacidad de la aspirina de inhibir la agregación plaquetaria. La ocupación del sitio catalítico de la COX-1 por parte del ibuprofeno impediría el acceso de la aspirina al residuo de serina en la posición 529.

El objetivo del presente estudio fue crear un modelo farmacodinámico no lineal de efectos fijos para el uso de la aspirina e ibuprofeno, solos o en combinación. Además, los autores realizaron simulaciones de Monte Carlo para determinar si el efecto antiagregante plaquetario de la aspirina se compromete cuando se utiliza ibuprofeno en dosis altas.

Métodos

El estudio se realizó en 10 voluntarios sanos de 21 a 51 años. Se excluyeron los individuos con antecedente de hipersensibilidad a la aspirina o a los AINE o con antecedente de hemorragia asociada con el uso de AINE. Cada participante recibió una dosis única de aspirina de 325 mg y de ibuprofeno de 400 mg, solos o en combinación. Cada sesión de estudio estuvo separada de la otra por un período de lavado de 2 semanas.

Para el estudio de la agregación plaquetaria inducida por colágeno o por ácido araquidónico se tomaron muestras de sangre con agregómetro de impedancia.

Una característica importante del modelo, señalan los autores, es que asocia la cinética enzimática con los parámetros farmacodinámicos. En el análisis se aplicó una transducción lineal para caracterizar la relación entre la cinética de la enzima y el efecto del ibuprofeno sobre las plaquetas; en este modelo, se asume que los efectos de la aspirina sobre la agregación de las plaquetas son directamente proporcionales a la cantidad de enzima libre.

No se determinaron los niveles plasmáticos de los fármacos; por lo tanto, se utilizaron los parámetros farmacodinámicos brindados por otros grupos. El S(+) ibuprofeno es responsable de la mayor parte de la acción farmacológica; se considera que es 160 veces más potente que el ibuprofeno R(-) y 2 veces más activo que el ibuprofeno racémico, en términos de inhibición de la producción del TXA₂ y de la agregación plaquetaria. Debido a que no se dispone de valores para cada uno de los enantiómeros individuales, se consideró que el efecto farmacológico del ibuprofeno fue proporcional a la concentración total de la forma racémica. También se asumió que la cinética de la aspirina y del ibuprofeno sigue modelos de un único compartimiento con absorción y eliminación de primer orden.

Los parámetros farmacodinámicos se estimaron con el modelo no lineal de efectos fijos computarizado (NONMEM) y la variabilidad interindividual de los parámetros farmacodinámicos se conoció con el modelo de la distribución exponencial. El modelo del error aditivo permitió cuantificar el error residual. Las simulaciones de Monte Carlo se realizaron con el programa S-ADAPT. El objetivo de este paso fue determinar si el efecto antiagregante plaquetario de la aspirina se altera en presencia de concentraciones altas de ibuprofeno. Se simuló la administración de ambos fármacos durante 6 días consecutivos en diferentes esquemas: aspirina e ibuprofeno una vez por día; ibuprofeno una vez por día 2 horas antes de la aspirina; aspirina 2 horas antes que el ibuprofeno una vez por día; aspirina 2 horas antes del ibuprofeno administrado 3 veces por día; y aspirina 2 horas antes del ibuprofeno, 3 veces por día, en un único día.

Resultados

Después de la administración de una única dosis de aspirina se observó una reducción promedio del 77% en la agregación de las plaquetas inducida por el colágeno; el efecto se verificó a las 2 horas. A pesar de la corta vida media de eliminación de la aspirina (alrededor de 15 a 20 minutos), la inhibición persistió; la función plaquetaria volvió a los valores de inicio entre las 72 y 96 horas como consecuencia de la inactivación irreversible de la COX-1. Cuando los participantes ingirieron sólo ibuprofeno, la función de las plaquetas se redujo en un 39% a las 2 horas, pero la función se recuperó en aproximadamente 6 horas, en coincidencia con la inhibición reversible de la COX-1. Cuando los voluntarios ingirieron simultáneamente aspirina e ibuprofeno, también se observó una inhibición reversible de la agregación de las plaquetas; la inhibición, del 44% en promedio, se produjo a las 2 horas y fue transitoria.

En los experimentos con ácido araquidónico se observaron los mismos patrones temporales registrados con el colágeno. El modelo que consideró el recambio enzimático, la inhibición irreversible asociada con la aspirina, la unión reversible con el ibuprofeno y la transducción lineal describió correctamente el efecto antiagregante en el tiempo, inducido por la aspirina y el ibuprofeno, solos o en combinación. Los resultados del modelo sugieren que, a diferencia de la inhibición importante y sostenida que se obtiene con la aspirina, el tratamiento simultáneo con ambos fármacos se asocia con una inhibición transitoria, tal vez como consecuencia de una interacción farmacodinámica.

En los modelos de simulación de Monte Carlo, la administración de ibuprofeno simultánea o anterior a la de la aspirina anuló el efecto irreversible de esta última. Por el contrario, el efecto sostenido de la aspirina no se afectó cuando ésta se ingirió antes de una única dosis diaria de ibuprofeno. En cambio, se constató una interferencia significativa cuando el ibuprofeno se administró 3 veces por día, incluso cuando la aspirina se ingirió antes. No se observó antagonismo cuando el ibuprofeno se administró 3 veces por día, sólo ocasionalmente (p. ej., una vez por semana).

Discusión

En 2006, la Food and Drug Administration incluyó un mensaje de alerta en relación con la posible interferencia del efecto antiagregante plaquetario de la aspirina cuando el fármaco se ingiere junto con el ibuprofeno. El modelo farmacodinámico creado por los autores de la presente investigación integró las características farmacocinéticas de la inhibición reversible o irreversible de la COX-1 como determinantes del efecto de ambos fármacos sobre la función de las plaquetas. En un paso posterior, se realizaron simulaciones para determinar los efectos de los distintos patrones de dosificación.

Los resultados de los modelos de simulación confirmaron que el tratamiento simultáneo o el pretratamiento con ibuprofeno inhiben el efecto antiagregante de la aspirina. La interacción farmacodinámica se observa cuando el ibuprofeno se utiliza con regularidad (incluso cuando la aspirina se ingiere antes). El modelo también indicó que la interacción puede minimizarse cuando la aspirina se ingiere antes que el ibuprofeno, cuando se dan múltiples dosis de este último en forma ocasional. Los resultados, añaden los autores, son clínicamente relevantes, ya que sugieren que la acción cardioprotectora de la aspirina se mantiene cuando el AINE se utiliza de manera intermitente. El modelo diseñado, concluyen los expertos, podría ser útil para analizar la posible interacción entre la aspirina y otros AINE.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología