Analizan los Efectos de la Rivastigmina sobre la Sintomatología Motora de Pacientes con Demencia por Enfermedad de Parkinson

• AUTOR:Oertel W, Poewe W, Lane R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Effects of Rivastigmine on Tremor and Other Motor Symptoms in Patients with Parkinson’s Disease Dementia. A Retrospective Analysis of a Double-Blind Trial and an Open-Label Extension
• CITA: Drug Safety 31(1):79-94, 2008

 

Introducción

Se ha visto que en los pacientes con demencia por enfermedad de Parkinson (DEP), la alteración de la transmisión colinérgica es más precoz y de mayor magnitud que en la enfermedad de Alzheimer. Esta observación llevó a elaborar la hipótesis de que los inhibidores de la colinesterasa podrían ser eficaces para el tratamiento de la DEP; aunque, dado que las drogas anticolinérgicas se utilizan para la terapia del temblor en la enfermedad de Parkinson, se teme que el uso de fármacos colinérgicos pueda exacerbar los síntomas motores de la enfermedad. En la DEP, la transmisión colinérgica subcortical se alteraría por 2 vías, una de ellas ubicada en el lóbulo frontal basal, que se extendería desde el núcleo basal de Meynert, y otra localizada en el tronco encefálico que afectaría el núcleo pedunculopontino que se proyecta hacia el tálamo. A partir de un estudio realizado con ratas, se observó que el aumento de acetilcolina como consecuencia de la inhibición de las colinesterasas, se asociaba con un incremento de la liberación de dopamina en la corteza prefrontal medial o el hipocampo y que, según la magnitud de la disfunción dopaminérgica y colinérgica regional, la inhibición de la colinesterasa podrá tener un efecto nulo, positivo o negativo sobre las funciones motoras de los pacientes con enfermedad de Parkinson. A partir de estas observaciones, se diseñó un estudio a doble ciego, controlado con placebo sobre los efectos de la rivastigmina, un inhibidor de la colinesterasa, en los pacientes con DEP. Participaron 541 individuos y el fármaco demostró una eficacia significativamente mayor que el placebo en todas las funciones cognitivas evaluadas, las actividades diarias y los síntomas neuropsiquiátricos. En el 10% de los sujetos que recibieron la droga se observó la aparición de temblor, pero la presencia de los signos característicos de la enfermedad de Parkinson como rigidez muscular y bradiquinesia sólo se verificaron en pequeña proporción.

En este artículo, se analizó retrospectivamente aquel estudio y su continuación durante 24 semanas, lo que permitió evaluar los potenciales efectos adversos de la rivastigmina sobre los síntomas motores en pacientes con DEP.

Métodos

Los pacientes con diagnóstico de DEP según el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 4ª edición (DSM-IV), con una duración promedio de la enfermedad de 9 a 9.5 años, fueron aleatorizados a recibir rivastigmina o placebo. El fármaco se administró desde una dosis de 3 mg/día y se fue aumentando cada 4 semanas hasta llegar a un máximo de 12 mg/día; la dosis máxima tolerada por cada paciente se mantuvo durante 8 semanas. En las 4 semanas previas al estudio y durante su realización, se prohibió que los participantes modificaran la medicación dopaminérgica que recibían o agregaran fármacos psicotrópicos, con excepción de un antipsicótico atípico en caso de necesidad de tratar un episodio psicótico agudo. Luego de finalizado el primer estudio de 24 semanas de duración, los participantes continuaron en una fase de extensión de tipo abierto durante otras 24 semanas, en la cual todos recibieron rivastigmina (con aumentos de dosis similar a la primera etapa para mantener el enmascaramiento). Las principales variables estudiadas fueron las funciones cognitivas y la impresión clínica del rendimiento global. Se realizaron evaluaciones al inicio y en las semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24 y luego, en las semanas 28, 32, 36, 40 y 48 de la fase de extensión. Los cambios en la sintomatología correspondiente a la enfermedad de Parkinson se evaluaron al inicio y en las semanas 16, 24 y 48 según la sección motora de la tercera parte de la Unified Parkinson`s Disease Rating Scale (UPDRS). Durante la primera parte del estudio se aplicó la Alzheimer`s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL) para evaluar el desempeño cotidiano de los participantes, ya que se ha demostrado que el puntaje en dicha escala se correlaciona con la función motora de los pacientes con DEP.

De los efectos adversos que podrían corresponder a la exacerbación de la enfermedad de Parkinson, el temblor fue el más frecuentemente observado, por lo que fue el principal síntoma considerado para evaluar los efectos no deseados de la rivastigmina. La incidencia de estos efectos se analizó en subgrupos de pacientes.

Se comparó, según la prueba de Fisher, la cantidad de individuos que abandonaron el tratamiento debido a efectos adversos, frente a aquellos que los sufrieron y continuaron en el estudio.

Resultados

De un total de 541 pacientes que comenzaron el estudio a doble ciego, 433 lo completaron; 334 comenzaron el ensayo abierto y 273 de ellos lo finalizaron. Al inicio del estudio no se observaron diferencias significativas entre los grupos.

Durante las primeras 24 semanas, la rivastigmina no se asoció con empeoramiento del estado de la enfermedad. El temblor se observó en 37 individuos del grupo que recibió el fármaco (10.2%) y en 7 (3.9%) de los que recibieron placebo (p = 0.012). En ambos grupos, la incidencia de efectos adversos como bradiquinesia o rigidez fue menor del 5%. La rivastigmina no incrementó el temblor en los pacientes que lo presentaban al inicio del estudio. Durante la fase abierta, se observó temblor en el 6.9% de los participantes, de los cuales 8 (3.8%) habían recibido rivastigmina en las primeras 24 semanas y 15 (12.2%), placebo (p = 0.006). La mayor incidencia de temblor ocurrió entre las semanas 8 a 12; de los 37 sujetos que presentaron temblor durante la primera etapa del estudio, 6 abandonaron el ensayo a causa de ese síntoma (el 1.7% del grupo rivastigmina y el 0% del grupo placebo, p = 0.19). De los 334 pacientes que comenzaron la segunda fase del estudio, 3 (0.9%) debieron abandonar a causa del temblor.

En 12 individuos el temblor remitió sin necesidad de reducir la dosis del fármaco, mientras que en 19 se debió disminuir la dosis, lo que permitió la desaparición del temblor en 13 (68%) de ellos y su continuidad en los otros 6 (32%). El empeoramiento del temblor duró, en promedio, 12.4 días. De los pacientes que presentaron temblor durante la segunda fase del estudio, aquellos que habían recibido previamente placebo, lo sufrieron con mayor frecuencia (12.2%); por otro lado, quienes habían recibido rivastigmina en las primeras 24 semanas, tuvieron una disminución de la incidencia de temblor (3.8%, p = 0.006).

Durante la primera etapa, sólo en 5 participantes se observaron eventos adversos graves, 4 de ellos del grupo rivastigmina (1.1%; temblor, empeoramiento del parkinsonismo en dos casos y rigidez muscular) y 1 del grupo placebo (0.6%; rigidez muscular). De los individuos que recibieron el fármaco en la primera etapa y presentaron síntomas posiblemente relacionados con la exacerbación de la enfermedad de Parkinson, el 54% comenzó la segunda etapa y de ellos, el 89% la completó; el 1.2% abandonó durante el estudio abierto debido a estos síntomas. No se observó una diferencia significativa con respecto al empeoramiento del temblor entre los pacientes con demencia leve (n = 253; 11.1% con rivastigmina y 4.8% con placebo) comparado con aquellos con demencia moderada (n = 103; 8.7% con el fármaco y 2.0% con placebo). Además, la incidencia de bradiquinesia en sujetos con demencia leve (1.6% con rivastigmina y 4.9% con placebo) fue similar a la de pacientes con demencia moderada (1.6% con el fármaco y 2.0% con placebo); similares resultados se observaron con respecto a la rigidez muscular (0.4% con rivastigmina y 0% con placebo, frente a 0% y 0%, respectivamente). También se verificó una incidencia parecida de temblor con el fármaco y sin él en los enfermos que presentaban alucinaciones al inicio del estudio (n = 188; 10.2% con rivastigmina frente a 2.9% con placebo) y en aquellos que no las presentaban (n = 348; 10.5% frente a 4.6%). Lo mismo ocurrió con respecto a la bradiquinesia (2.5% con rivastigmina y 0% con placebo en pacientes con alucinaciones al inicio y 2.5% con el fármaco y 2.8% con placebo en aquellos sin alucinaciones) y la rigidez muscular (0% frente a 0% y 0.4% frente a 0%, respectivamente). Los individuos que recibían antipsicóticos al inicio del estudio mostraron una reducción leve del riesgo de aparición de temblor respecto de aquellos sin esos fármacos al comienzo.

El puntaje total de los síntomas motores según la UPDRS no mostró diferencias significativas entre los pacientes tratados con rivastigmina comparado con aquellos que recibieron placebo (p = 0.83), inclusive al comparar independientemente el puntaje correspondiente a temblor (p = 0.84). Además, los cambios motores observados según la UPDRS en los sujetos que recibieron rivastigmina fueron similares a los de los asignados a placebo. En la mayoría de los pacientes en los que se registró temblor, la dosis que recibían era < 6 mg/día. Aquellos tratados con rivastigmina durante las 48 semanas, mostraron al final del estudio un mejor puntaje motor en la UPDRS que el de los que recibieron placebo en las primeras 24 semanas. En las 48 semanas de tratamiento con rivastigmina, no hubo pruebas de que la droga afectase adversamente los parámetros motores a largo plazo. De los participantes que al inicio de la investigación presentaban síntomas compatibles con la exacerbación de la enfermedad de Parkinson, aquellos que recibieron rivastigmina mostraron durante la primera fase un deterioro leve según el puntaje total y el correspondiente al temblor en reposo de la escala UPDRS, y una leve mejoría de acuerdo con el puntaje correspondiente al temblor postural; en quienes estaban asignados a placebo, se observó una mejoría según el puntaje total y los puntajes correspondientes al temblor.

En la semana 24 del estudio, se verificó un deterioro según el puntaje total de la ADCS-ADL tanto en los pacientes tratados con el fármaco como en aquellos que recibieron placebo, aunque en este último caso, el deterioro fue de mayor magnitud (-1.10 frente a -3.60, respectivamente; p = 0.023). De los individuos que presentaron temblor durante la primera etapa del estudio, aquellos que recibieron rivastigmina mostraron una mejoría según la ADCS-ADL (+1.43 puntos) en la semana 24, mientras que en los asignados a placebo se observó un deterioro (-3.50). Tanto en este subgrupo de pacientes, como en aquél conformado por participantes con efectos adversos potencialmente relacionados con la exacerbación de la enfermedad de Parkinson, las diferencias observadas con respecto al cambio en el puntaje de la ADCS-ADL entre sujetos asignados al fármaco o a placebo, resultaron similares a las registradas para el total de los participantes. Por ello, se concluyó que el temblor o los efectos adversos potencialmente relacionados con una exacerbación de la enfermedad no representaron un impacto significativo sobre el desempeño de los pacientes.

La cantidad de individuos tratados con rivastigmina que recibieron una nueva medicación dopaminérgica durante la primera etapa del estudio, fue similar a la de pacientes que recibieron placebo (10.5% frente a 9.5%, respectivamente); lo mismo ocurrió con respecto al aumento de dosis de ese tipo de medicación (6.4% frente a 4.5%). El incremento de dosis de medicación dopaminérgica en los sujetos que presentaron temblor fue, en promedio, de 24.9 mg en el grupo rivastigmina y 8.9 mg en el grupo placebo (según dosis equivalentes de levodopa); en los individuos que tuvieron efectos adversos posiblemente relacionados con exacerbación de la enfermedad de Parkinson, el incremento fue de 833.6 mg en quienes recibían placebo y de 665.2 mg en los asignados a rivastigmina (p = NS). En total, 177 pacientes recibieron rivastigmina durante las 48 semanas, de los cuales el 4.5% comenzaron con una nueva medicación dopaminérgica, y se observó un incremento, en promedio, de 67.3 mg según dosis equivalentes de levodopa.

Discusión

En el estudio de los autores se demostró que la rivastigmina no se asoció con efectos adversos motores graves en pacientes con enfermedad de Parkinson. Si bien durante la primera etapa se observó un incremento del temblor en 1 de cada 10 participantes que recibieron el fármaco, la incidencia de bradiquinesia y rigidez muscular fue similar en el grupo tratado con el fármaco y en el que recibió placebo. Además, la mayoría de los casos de temblor se resolvieron una vez estabilizada la dosis del medicamento.

La aparición de temblor o efectos adversos potencialmente relacionados con una exacerbación de la enfermedad de Parkinson, ocurrió entre las 8 a 12 semanas de recibir rivastigmina y con dosis de entre 9 y 12 mg/día, lo que sugiere que el incremento transitorio del temblor en reposo se asocia con la primera exposición al fármaco y al ajuste de su dosis. Además, cuando estos síntomas aparecieron, en general fueron leves, no requirieron aumentar la dosis de medicación dopaminérgica, no se relacionaron con el abandono del estudio, disfunción motora o alteración en las actividades cotidianas.

La rivastigmina se vinculó con mejorías en el desempeño cotidiano, inclusive en pacientes que presentaron temblor o síntomas compatibles con la exacerbación de la enfermedad de Parkinson. En general, no se modificó la medicación dopaminérgica que recibían los sujetos, por lo que la reducción del temblor y los efectos adversos potencialmente relacionados con la enfermedad de Parkinson observados en individuos tratados con rivastigmina, no se debió al incremento de dosis de medicación dopaminérgica.

Los pacientes que recibieron rivastigmina durante todo el estudio, mostraron mejores resultados según el puntaje en la UPDRS y la ADCS-ADL que los que comenzaron con placebo, sobre todo en aquellos con demencia moderada. Por lo tanto, el fármaco no se asoció con un incremento en la alteración motora de sujetos con enfermedad de Parkinson.

Entre las limitaciones del estudio los autores destacan que incluye un análisis post hoc, que los pacientes recibían otro tipo de medicaciones que pueden modificar la sintomatología motora, y que el abandono precoz de varios de ellos podría haber alterado los resultados ya que permanecieron en el estudio sólo quienes tuvieron buena tolerancia al fármaco en estudio. Además, debido a la varianza en los puntajes de la UPDRS, es posible que a algunos individuos evaluados según esa escala no se les haya registrado un empeoramiento en la sintomatología motora. Sin embargo, los puntajes de la UPDRS han demostrado ser representativos del efecto de un inhibidor de la colinesterasa sobre la sintomatología motora y, además, la selección de pacientes para el estudio fue cuidadosa e incluyó sujetos con al menos 2 años desde el diagnóstico de enfermedad de Parkinson hasta la aparición de demencia, lo que permitió descartar la posibilidad de que padecieran una demencia por cuerpos de Lewy.

Conclusiones

En 1 de cada 10 pacientes que recibieron rivastigmina se observó la aparición o empeoramiento de temblor; sin embargo, esta exacerbación no resultó clínicamente significativa. La aparición de temblor en reposo, fue en general transitoria, ocurrió durante la etapa de ajuste de dosis, no requirió un incremento de medicación dopaminérgica para su control y se asoció con una tasa baja de abandonos. Con respecto al puntaje en la UPDRS, no se observó un empeoramiento en los pacientes tratados con rivastigmina, con excepción de un leve deterioro en el puntaje correspondiente al temblor en reposo. Por otro lado, aun en aquellos que presentaron un empeoramiento del temblor, se registró una mejoría del desempeño en las actividades cotidianas. Finalmente, la exposición a largo plazo a rivastigmina no se asoció con un empeoramiento de la enfermedad de Parkinson.

Por lo tanto, en pacientes con DEP es necesario tener precaución al comenzar la administración de rivastigmina e incrementar sus dosis, aunque, aparentemente, el riesgo de exacerbación clínicamente significativa de la sintomatología motora es bajo.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Psiquiatría