La Atorvastatina en el Tratamiento de la Colestasis en Pacientes con Cirrosis Biliar Primaria

• AUTOR: Stojakovic T, Putz Bankuti C, Trauner M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Atorvastatin in Patients with Primary Biliary Cirrhosis and Incomplete Biochemical Response to Ursodeoxycholic Acid
• CITA: Hepatology 46(3):776-784, Sep 2007

 

Introducción

El ácido ursodeoxicólico (AUDC) en dosis de 12 a 15 mg/kg/día es el tratamiento estándar de la cirrosis biliar primaria (CBP), una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por colangitis destructiva de patogenia inmunológica. No obstante, entre un 39% y 67% de los pacientes no responde al tratamiento; el riesgo de evolución a cirrosis persiste entre aquellos con respuesta bioquímica incompleta. Entre el 75% y 95% de los pacientes con CBP presenta hipercolesterolemia. Las estatinas son fármacos de primera línea para el tratamiento de este trastorno metabólico. En sujetos con hígado graso no alcohólico o con hepatitis crónica por virus C, por lo general, estos fármacos son bien tolerados y no se asocian con incremento del riesgo de toxicidad hepática. Sin embargo, se dispone de muy poca información sobre la eficacia y seguridad de las estatinas en las enfermedades asociadas con colestasis crónica, como la CBP.

Los estudios efectuados en ratones mostraron que la atorvastatina estimula la expresión de genes que participan en la producción de bilis, con lo que se reduce la colestasis. Asimismo, la activación del metabolismo y transporte de los ácidos biliares por acción de las estatinas podría contribuir a la reducción de la toxicidad asociada con éstos. Es posible, señalan los autores, que el efecto de las estatinas obedezca en parte a la activación de receptores nucleares, como los receptores X de pregnano y de esterol ydelreceptor activado por el inductor de la proliferación de peroxisomas. Asimismo, las estatinas podrían ejercer un efecto antiinflamatorio e inmunomodulador, tal como se observa en otras enfermedades inflamatorias crónicas; entre ellas, la artritis reumatoidea y la esclerosis múltiple. En este trabajo, los autores analizaron prospectivamente los efectos de las estatinas sobre los trastornos bioquímicos característicos de la CBP.

Pacientes y métodos

El trabajo se realizó en un único centro; después de un período de 4 semanas previo a la inclusión, los pacientes recibieron durante 4 semanas 10 mg, 20 mg y 40 mg de atorvastatina en combinación con AUDC. Se efectuó un último control 2 meses después de finalizada la terapia. Se incluyeron pacientes con CBP en estadio temprano (I o II según la biopsia hepática o con anticuerpos antimitocondriales positivos); y con respuesta bioquímica incompleta al AUDC, definida por la concentración de fosfatasa alcalina (FA) de por lo menos 1.5 veces por encima del límite superior de normalidad (LSN) después de 1 año de terapia con AUDC en dosis promedio de 11.3 mg/kg/día. La biopsia de hígado se había realizado aproximadamente 9 años antes del estudio. Sesenta de los 123 pacientes asistidos en el centro Liver Outpatient Clinic tuvieron una respuesta incompleta al AUDC; 18 de ellos integraron la muestra para el presente estudio.

Se excluyeron pacientes con CBP en estadio III o IV en el momento de la biopsia, sujetos mayores de 75 años y pacientes con patología hepática avanzada (clase B/C de la clasificación de Child-Pugh, ascitis o várices esofágicas). Tampoco se incluyeron pacientes con una concentración de transaminasas 3 veces por encima del LSN, con niveles de creatina fosfoquinasa (CPK) más de 5 veces por encima del LSN o más de 3 veces por encima del LSN en combinación con síntomas musculares, sujetos con insuficiencia renal grave o con síndrome nefrótico y aquellos con hipersensibilidad a las estatinas, entre otros criterios de exclusión.

El aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) o de la CPK en más de 3 veces por encima del LSN y de la ALT o de la FA 2 veces por encima del LSN fueron algunos de los criterios para interrumpir el estudio. Se tuvo en cuenta el hábito de fumar, el consumo de alcohol y la presencia de diabetes e hipertensión. También se determinó la concentración de IgG, IgA e IgM; de leuquina aminopeptidasa, de isoenzimas de la FA, de la proteína C reactiva, de lípidos, de fibrinógeno, de ácido mevalónico y de los precursores del colesterol (lanosterol, desmosterol, latosterol), de los metabolitos y de los fitoesteroles. La presencia de anticuerpos antimitocondriales se evaluó por inmunofluorescencia en cortes de riñón de rata y se confirmó por enzimoinmunoensayo con el antígeno M2 recombinante. Los ácidos biliares (ácido cólico, ácido deoxicólico, ácido quenodeoxicólico, ácido litocólico y AUDC) se valoraron mediante espectrometría de masa como ácidos biliares no conjugados y conjugados con taurina y con glicina.

Resultados

Siete pacientes tenían un índice de masa corporal (IMC) normal (por debajo de 25 kg/m²); 6 presentaban sobrepeso (IMC de 25 a 30 kg/m²) y 1 tenía obesidad (IMC de 47 kg/m²). El IMC y la circunferencia de cintura no se modificaron durante el tratamiento con los fármacos hipolipemiantes.

La concentración de FA -utilizada como marcador de colestasis y parámetro principal de análisis- no mejoró durante la terapia con estatinas; además, durante el tratamiento con 20 mg diarios y con 40 mg por día, los niveles se elevaron en un 18% y 24%, respectivamente. Durante el tratamiento con 10 mg y con 40 mg diarios, 1 y 2 pacientes, respectivamente, presentaron un incremento sustancial de la FA (más del 50% de los valores basales). La concentración de la FA volvió a los valores iniciales en la visita posterior a la terapia. El análisis de isoenzimas reveló un aumento preponderante de la fracción hepática. La gamma glutamiltransferasa y la leucina aminopeptidasa (otros marcadores de colestasis) no aumentaron con la administración de atorvastatina.

La atorvastatina en dosis bajas no indujo modificaciones en los niveles de las aminotransferasas; en dosis de 40 mg diarios, produjo un incremento no significativo de éstas. Durante el tratamiento con 10 mg y 40 mg por día, 1 y 4 pacientes, respectivamente, presentaron un aumento importante de estas enzimas (por encima del 100%). En 1 paciente debió interrumpirse el tratamiento con 10 mg diarios de atorvastatina por un incremento de la ALT de más de 2 veces por encima del LSN; 2 pacientes tuvieron un aumento de la ALT de más de 3 veces por encima del LSN al final del tratamiento con 40 mg por día. Sin embargo, la mayoría de los participantes no presentó elevación enzimática importante y, en algunos casos, se comprobó una reducción de los niveles plasmáticos de las enzimas.

La concentración de ácidos biliares totales, de ácidos biliares no conjugados y de ácidos biliares conjugados no se modificó con el tratamiento con atorvastatina. Los pacientes estudiados presentaban hipercolesterolemia basal (nivel promedio de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad de 180 mg/dl); la atorvastatina en dosis de 10 mg por día redujo sustancialmente la concentración en un 41%, pero el descenso máximo (de aproximadamente un 49%) se produjo con la dosis más alta. Los niveles de apolipoproteína (Apo) B total y de Apo B en las lipoproteínas de baja densidad disminuyeron significativamente durante el tratamiento. Los niveles de colesterol total y de triglicéridos también se redujeron con la terapia. El colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad se mantuvo alto y sin cambios, mientras que la concentración de Apo AI se redujo durante el tratamiento con 20 mg y con 40 mg por día de atorvastatina.

La terapia no indujo cambios importantes en los niveles de ácido mevalónico. La administración de 10 mg por día se asoció con una reducción significativa de los precursores de la síntesis de colesterol, tales como lanosterol, desmosterol y latosterol; no obstante, el tratamiento con 40 mg por día produjo descensos aun más importantes. Se comprobó una disminución de los niveles de IgM; las otras inmunoglobulinas, el título de los anticuerpos antimitocondriales y la concentración de la proteína C reactiva y fibrinógeno no presentaron modificaciones.

Discusión

La hipótesis de los autores señaló que la atorvastatina (por su acción sobre los receptores nucleares) podría inducir una mejoría de la colestasis al modular la formación y el metabolismo de los ácidos biliares. Los resultados indicaron que la concentración de la FA no sólo no se redujo durante el tratamiento sino que aumentó en aproximadamente un 24% con la administración de la dosis más alta. No obstante, los niveles de otros marcadores bioquímicos de colestasis no se modificaron, lo que avalaría la existencia de un mecanismo específico de acción sobre la FA y no necesariamente un agravamiento de la colestasis. Asimismo, cabe señalar que el estudio incluyó a pacientes con respuesta incompleta al AUDC, que son de difícil tratamiento; estos pacientes presentan mayor riesgo de progresión a cirrosis, por lo que son necesarias nuevas opciones terapéuticas.

Las estatinas son fármacos muy utilizados en los países occidentales; si bien tienen un excelente perfil de seguridad, están contraindicadas en pacientes con hepatopatías crónicas. No obstante, los estudios recientes aportaron resultados alentadores en pacientes con hígado graso.

En este trabajo, el criterio para interrumpir el tratamiento fue muy estricto debido a que no se tiene experiencia suficiente con estos fármacos en pacientes con patologías que se acompañan de colestasis. Aunque aún se requiere mayor investigación, los resultados indican que la atorvastatina no parece mejorar la colestasis en pacientes con CBP que no responden al AUDC.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología