Utilidad de las Terapias Basadas en Hormonas Intestinales en el Tratamiento de la Obesidad

• AUTOR: Wren AM y Bloom SR
• TITULO ORIGINAL: Gut Hormones and Appetite Control
• CITA: Gastroenterology 132(6):2116-2130, May 2007

Introducción

Durante la evolución de los mecanismos homeostáticos que regulan el peso corporal, la escasez de comida ha sido la norma. Los mecanismos que han permitido la supervivencia de la raza humana a la hambruna pueden no ser adecuados para la situación actual. La incidencia creciente de obesidad coincide con la amplia disponibilidad de comida con alta palatabilidad de elevada densidad calórica, que puede obtenerse sin necesidad de gasto energético. Las señales hormonales intestinales comunican el estado de los depósitos energéticos corporales al cerebro. Estos sistemas de regulación no son sólo de interés académico, ya que pueden ser la base de una futura estrategia para el manejo de la obesidad. Los fármacos actuales tienen una eficacia limitada y efectos colaterales considerables.

Señales de balance energético a corto y largo plazo

Las señales periféricas involucradas en la regulación del peso corporal y la conducta alimentaria suelen categorizarse como señales del tejido adiposo de acción prolongada (insulina, leptina y otras adipoquinas) y factores gastrointestinales (GI) de acción corta. Las primeras reflejan los niveles energéticos y regulan el peso y la cantidad de energía depositada como tejido adiposo. Las señales GI comprenden las hormonas intestinales, como la colecistoquinina (CCK), y factores mecánicos, como la distensión gástrica, asociadas con la saciedad posprandial y la finalización de la comida. Existen señales involucradas tanto en la regulación a corto como a largo plazo, como el péptido YY (PYY) -que inhibe el apetito- y la grelina, estimulante del apetito.

Integración central de las señales periféricas

Las señales neurohormonales provenientes del intestino y el tejido adiposo convergen en el hipotálamo; esto deriva en regulación del consumo y gasto de energía. Un componente central de los circuitos reguladores hipotalámicos es el núcleo arcuato, dentro del cual se han identificado 2 poblaciones neuronales claves con efectos opuestos sobre el balance energético. Un grupo de neuronas en el sector medial coexpresan neuropéptido Y (NPY) y péptido relacionado con agouti (AgRP), y actúan para estimular la ingesta alimentaria y el aumento de peso. En cambio, las neuronas que coexpresan proopiomelanocortina y el transcrito regulado por anfetamina y cocaína en el núcleo arcuato lateral inhiben la alimentación y promueven la pérdida de peso. El equilibrio entre estos circuitos neuronales es importante para la regulación del peso.

La saciedad también está regulada por el cerebro posterior. El núcleo del tracto solitario (NTS) y el área postrema, componentes del complejo dorsal del vago, reciben aferencias vagales y de factores circulantes, y se conectan en forma recíproca con los núcleos hipotalámicos que controlan el balance energético. Muchas señales circulantes, incluidas las hormonas intestinales, tienen acceso directo al núcleo arcuato, pero otras señales periféricas actúan sobre el hipotálamo en forma indirecta mediante vías neuronales aferentes y circuitos del tallo cerebral. Por ejemplo, la CCK se une a receptores en el nervio vago, con la activación del NTS, que se conecta con el hipotálamo. En el caso de la grelina y el PYY existen pruebas de acción directa sobre el núcleo arcuato y a través del vago y el tallo cerebral.

Grelina

La grelina es el único orexígeno circulante conocido. Por el contrario, todos los demás factores periféricos que regulan el balance energético actúan para restringir la ingesta y el aumento de peso. Es sintetizada por células endocrinas del fondo gástrico. El receptor para grelina -GHS-R1a- se expresa en forma amplia, incluidos los núcleos hipotalámicos, el complejo dorsal del vago y el sistema mesolímbico dopaminérgico. También lo hace en la hipófisis.

Cuando se administra en el sistema nervioso central, la grelina estimula la ingesta alimentaria de manera tan potente como el NPY, el orexígeno más potente. También estimula el apetito cuando se administra por vía sistémica. Esta es una propiedad única de la grelina, no observada en ningún neuropéptido u hormona circulante. La duración del efecto es corta. La grelina parece actuar a través de las neuronas del núcleo arcuato de NPY/AgRP. También se ha observado una acción indirecta de estas neuronas a través del vago.

La grelina parece regular el hambre preprandial. Su distribución en el estómago y el intestino delgado alto es ideal para controlar la ingesta de nutrientes. Los estudios en seres humanos han mostrado elevación plasmática preprandial de grelina, tanto en sujetos que se alimentan en horarios programados como en aquellos que han sido privados de la noción del tiempo. En la etapa posprandial, la grelina plasmática es suprimida en proporción con las calorías consumidas. La grasa parece inhibir a la grelina en forma menos potente por caloría que los hidratos de carbono o las proteínas. Esto podría explicar en parte la menor saciedad y el aumento de peso asociados con las dietas con alto contenido en grasas. En conjunto, estos datos sugieren el papel de la grelina como iniciador de la ingesta. Además, parece participar en el balance energético a largo plazo. En los seres humanos, los niveles de grelina presentan correlación inversa con la adiposidad: están bajos en los individuos obesos, altos en los delgados y muy altos en los sujetos con anorexia nerviosa, neoplasias e insuficiencia cardíaca crónica. Esto ha sido interpretado como una respuesta adaptativa para restringir la sobreingesta en los pacientes obesos o estimularla en los de bajo peso, hipótesis apoyada por estudios longitudinales. La grelina aumenta en respuesta a la disminución de peso por dieta, sola o junto con ejercicio y es inhibida por la realimentación en la anorexia nerviosa. Una excepción son los pacientes con síndrome de Prader-Willi, que tienen niveles muy altos de grelina en ayunas o posprandial, lo que podría contribuir a su obesidad.

Dado que los niveles circulantes de grelina se encuentran bajos en los individuos obesos, cabría preguntarse cuál sería el papel de una mayor inhibición de la grelina mediante farmacoterapia. Sin embargo, se ha observado que la rápida caída posprandial de la grelina circulante se ve atenuada en la obesidad. Una aplicación terapéutica más directa de la grelina es en el tratamiento de la anorexia y la caquexia. Los estudios han mostrado que estimula el apetito en los pacientes con anorexia y pérdida de peso por cáncer y enfermedad renal crónica.

Señales de saciedad

Luego de una comida, los nutrientes pasan al estómago y al intestino, y se secretan varias señales GI para optimizar el proceso de la digestión; algunas funcionan como señales de saciedad a corto plazo y posiblemente reguladoras a largo plazo del peso.

La CCK es la hormona de saciedad prototipo. Se sintetiza sobre todo en el duodeno y el yeyuno, y se secreta en respuesta a comidas ricas en grasas y proteínas. Además, retrasa el vaciado gástrico, y estimula la secreción de enzimas pancreáticas y la contracción de la vesícula biliar. Estas acciones promueven la digestión efectiva de las grasas y proteínas en el intestino delgado.

El empleo de CCK como posible agente para el tratamiento de la obesidad está en duda. En los animales, la administración preprandial repetida de CCK reduce la ingesta alimentaria, pero también aumenta la frecuencia de comidas, sin efecto sobre el peso. Además, la administración continua de CCK es ineficaz luego de las primeras 24 horas.

El PYY, el polipéptido pancreático (PP) y el NPY son miembros de la misma familia de péptidos, que ejercen su acción a través de la familia de receptores Y (Y1, Y2, Y4 e Y5). Estos 4 subtipos de receptores se expresan en el hipotálamo. Los receptores Y1 e Y5 podrían ser aquellos a través de los cuales el NPY ejerce su acción orexígena. El receptor Y2 parece funcionar como un receptor presináptico autoinhibitorio, expresado en neuronas NPY, y mediar las acciones anorexigénicas del PYY. Y4 parece mediar las acciones anorexigénicas del PP.

Los datos actuales sugieren que la alteración de la liberación posprandial de PYY puede afectar la saciedad y ayudar a mantener la obesidad, o actuar como su promotor inicial. Sea o no la disminución de la señalización de PYY la causa primaria de la obesidad, es cierto que la persistencia de la sensibilidad al PYY en los pacientes obesos lo convierte en un interesante objetivo terapéutico.

El PP se sintetiza en el páncreas, el colon y el recto. A semejanza del PYY, es secretado en respuesta a una comida, en proporción con la carga calórica, e inhibe el apetito.

La oxintomodulina y el péptido símil glucagón 1 (GLP-1) son productos del gen de preproglucagón, que se expresa en el páncreas, las células L intestinales y el NTS. En el páncreas, el procesamiento del gen da como resultado glucagón y GRRP (polipéptido pancreático relacionado con glicentina). El procesamiento postranslacional en el intestino y el cerebro produce oxintomodulina, GRRP y GLP-1 y GLP-2.

GLP-1 y oxintomodulina, junto con PYY y CCK, son secretados por las células L intestinales en respuesta a la ingestión de nutrientes, parecen actuar como señales de saciedad y podrían participar en la regulación del peso a largo plazo. GLP-1 es la incretina más poderosa en los seres humanos y la acción sobre el sistema de GLP-1 es la base de varios tratamientos nuevos para la diabetes tipo 2. Su secreción está reducida en los sujetos obesos y la pérdida de peso normaliza los niveles. Los pacientes obesos tratados con GLP-1 por vía subcutánea antes de cada comida redujeron la ingesta un 15% y perdieron 0.5 kg de peso.

La oxintomodulina es un péptido anorexígeno en los seres humanos. A diferencia del GLP-1, es una incretina menos potente, pero podría tener mayor efecto sobre la pérdida de peso por una acción adicional sobre el gasto energético.

Una respuesta coordinada a la obesidad

Hasta la fecha, el único tratamiento asociado con una pérdida de peso notable y sostenida es la cirugía de bypass gástrico, reservada para pacientes con obesidad mórbida. Esta cirugía se asocia con aumento de los niveles plasmáticos de PYY, GLP-1 y oxintomodulina, mientras que los niveles de grelina disminuyen o no aumentan, a pesar de la significativa pérdida de peso. Estos pacientes refieren una disminución considerable del apetito. La modificación de estas hormonas GI simula la saciedad natural y podría ser la clave para la terapia antiobesidad. La principal desventaja terapéutica de las hormonas intestinales reside en la corta duración de su acción y la administración subcutánea o intravenosa.

Los autores concluyen que simular los mecanismos naturales de saciedad mediante combinaciones de hormonas intestinales podría reemplazar a la cirugía bariátrica como el único tratamiento realmente eficaz contra la obesidad.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología