Revisión del Tratamiento Actual de la Enfermedad de Crohn

• AUTOR: Panés J, Gomollón F, Nos P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Crohn’s Disease: A Review of Current Treatment with a Focus on Biologics
• CITA: Drugs 67(17):2511-2537, 2007

 

La enfermedad de Crohn (EC) se caracteriza por ser un trastorno inflamatorio intestinal crónico debido a la respuesta inmune sistémica del organismo contra la mucosa y la flora luminal normal del intestino delgado. Los síntomas habituales incluyen diarrea, dolor abdominal y pérdida de peso, que pueden acompañarse de anorexia, fiebre y afecciones musculoesqueléticas. Presenta períodos de remisión y, en aproximadamente el 10% de los pacientes, se observan fístulas perianales en el momento del diagnóstico.

Epidemiología

Se ha observado una variación en los porcentajes de incidencia en diferentes regiones, principalmente al norte de los EE.UU. y Europa, donde se observa mayor riesgo de presentar esta enfermedad. La incidencia y prevalencia ha ido en aumento en los últimos 5 años, tanto en adultos como en niños. Tiende a manifestarse mayormente en mujeres (50-60%) entre los 20 y 30 años, aunque en la actualidad se observa en pacientes mayores.

La EC también es la causa más frecuente de enfermedad inflamatoria del intestino delgado en la población pediátrica; sin embargo, en este grupo de edad difiere de la de los adultos por la afección de diferentes loci y mediadores inflamatorios. En estos pacientes se detectan deficiencias en el crecimiento y el desarrollo esquelético como resultado del déficit nutricional.

Fisiopatología

La reacción inflamatoria normal de la mucosa se debe a un delicado equilibrio entre los procesos proinflamatorios y antiinflamatorios, mediados por citoquinas. La ruptura de este balance provoca la progresión de la enfermedad inflamatoria intestinal en el intestino delgado. En pacientes con EC, la mucosa intestinal presenta aumento de los linfocitos CD4 tipo I (T-helper), que se caracterizan por la producción de interleuquina (IL)-2, 12 y 18, e interferón (IFN)-gamma. También se han identificado otras citoquinas como el factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa, y las IL-1 e IL-6 en la mucosa del intestino delgado de estos pacientes. Se estima que el desencadenante para la reacción inflamatoria desequilibrada es un patógeno entérico, los factores ambientales y laborales, el nivel socioeconómico y el tabaquismo; los factores genéticos también desempeñan un papel importante en la fisiopatología. Se conocen 3 mutaciones en el gen NOD2, que incrementan la susceptibilidad a la aparición de esta enfermedad en la población caucásica.

Características y curso de la enfermedad

La EC presenta como principal característica un conjunto de lesiones inflamatorias que puede aparecer en cualquier región del tracto gastrointestinal. Durante la evolución de la enfermedad se suelen observar estenosis, fístulas y abscesos en las zonas afectadas. Las fístulas perianales son una complicación habitual de este trastorno, y pueden progresar hacia escara o incontinencia anal, por lo que algunos pacientes necesitan protectomía como tratamiento paliativo. Aproximadamente el 70-80% de los individuos que presentan esta enfermedad requieren cirugía, en algún momento de la evolución, para reducir las complicaciones que se presentan.

Diagnóstico

No existe un método diagnóstico específico para la EC. El diagnóstico se confirma con la evolución clínica, los datos de laboratorio, endoscopia, toma de biopsia e histología, y con estudios radiológicos que puedan descartar otras enfermedades. Según el Crohn’s Disease Activity Index, la gravedad de la enfermedad se establece en leve, moderada y grave. Esta categorización está basada en si el paciente presenta o no dolor abdominal, la duración de los períodos de remisión, las manifestaciones extraintestinales, los niveles del hematocrito y el peso corporal. Para el diagnóstico perianal se puede utilizar resonancia magnética nuclear de pelvis, exploración quirúrgica o ecografía endoanal.

Opciones actuales de tratamiento

El manejo de la EC debe contemplar el sitio donde se ubica la lesión, su curso y comportamiento. La meta del tratamiento consiste en la remisión clínica de la enfermedad. Una buena nutrición es uno de los pasos a instaurar para la mejoría de la sintomatología; si bien no es tan eficaz como el tratamiento con corticoides, las dietas reducidas en grasa favorecen el mantenimiento de los períodos de remisión. Lo mismo sucede al abandonar el hábito tabáquico. Se ha demostrado que, los pacientes que lo interrumpen, muestran una disminución del 65% en el riesgo de presentar EC.

EC no fistulizante

El tratamiento farmacológico de la EC no fistulizante se basa en los aminosalicilatos, corticoides, inmunosupresores (tiopurinas y metotrexato) y agentes biológicos. Los aminosalicilatos se utilizan principalmente en presentaciones leves y moderadas. La sulfasalazina ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de la EC. Los corticoides se prescriben cuando el tratamiento con aminosalicilatos no es eficaz o de respuesta inadecuada; entre ellos, se utiliza budesonida y prednisona. Los inmunosupresores, como las tiopurinas, son eficaces en los períodos activos de la enfermedad y en los pacientes que presentan más de 2 recidivas en el año. El metotrexato constituye una terapéutica alternativa a las tiopurinas, principalmente en pacientes que se encuentran en actividad, y en su mantenimiento. La cirugía es una alternativa eficaz sólo en casos sintomáticos frente a la enfermedad confirmada. Si la enfermedad se localiza en la región ileocecal con síntomas obstructivos, la opción es la cirugía, en tanto que si se localiza en el intestino delgado asociado a abscesos, se sugiere el tratamiento médico.

EC con fístula perianal

Para el tratamiento de la fístula perianal en la EC se debe definir la anatomía de la fístula, drenar el material purulento, erradicar el trayecto fistuloso y prevenir su recurrencia. Para las fístulas simples, no sintomáticas, no es necesario el tratamiento; sin embargo, en las fístulas complejas, el tratamiento antibiótico y con azatioprina es la primera línea de la terapéutica, en combinación con cirugía.

Agentes biológicos

Agentes anti-TNF-alfa

Se indican en una etapa inicial en pacientes con condiciones reumatológicas; entre ellos se encuentran el infliximab, adalimumab, etanercept y certolizumab pegol. Estos antagonistas bloquean tanto la forma soluble como la transmembranosa del TNF-alfa e inhiben la reacción proinflamatoria causada por éste; así, disminuyen la producción de factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos.

El infliximab (anticuerpo híbrido monoclonal recombinante anti-TNF-alfa) es eficaz en la obtención de la remisión de la EC en pacientes con resistencia al tratamiento con drogas clásicas y en aquellos con enfermedad moderada o grave. También resulta eficaz en el mantenimiento de los períodos de remisión y, en combinación con metotrexato, en pacientes con fístulas, dado que reduce los síntomas, la supuración y favorece su cierre en un período de 3 meses. Su uso en pacientes pediátricos demostró no sólo el control de la enfermedad sino también la estimulación del crecimiento y el desarrollo, ya que suprime la inflamación del intestino delgado y favorece la nutrición.

Diferentes estudios clínicos -cuyo objetivo fue evaluar la aparición de la remisión clínica, alcanzada a las 3-4 semanas de haber comenzado el tratamiento- demostraron la eficacia del adalimumab (anticuerpo humano monoclonal recombinante anti-TNF-alfa). Al igual que el infliximab, presenta los mismos beneficios para pacientes con fístulas. Una ventaja reside en que puede indicarse en pacientes que presentan intolerancia o respuesta reducida al infliximab.

El certolizumab pegol, al igual que los anteriores, causa remisión en la enfermedad activa y actúa en el mantenimiento de esta remisión, pero en un lapso menor de tratamiento. Un dato distintivo respecto de las drogas anteriores es que no debe asociarse con otros inmunosupresores o inmunomoduladores para la obtención de la remisión. Por falta de estudios clínicos específicos, no se puede evaluar su eficacia en pacientes con enfermedad fistulizante.

Por el contrario, el etanercept no es eficaz para el tratamiento de la EC moderada o grave como lo es para el tratamiento de las enfermedades reumatológicas.

Por su parte, el onercept es un receptor p55 recombinante humano soluble del TNF que induce la apoptosis de los monocitos. Demostró ser eficaz en la reducción de la actividad en pacientes con EC, aunque no se observaron diferencias significativas con el placebo.

Se ha evaluado la tolerancia y la seguridad de los agentes anti-TNF-alfa, y tanto el infliximab como el adalimumab y el certolizumab pegol han demostrado presentar buena tolerancia. Uno de los puntos a tener en cuenta en el tratamiento con estos bloqueantes son los efectos colaterales en el mecanismo de defensa del huésped. Se ha informado la presencia de insuficiencia hepática grave, ictericia, hepatitis y colestasis con el uso de infliximab, por lo que se debe evaluar la función hepática en los pacientes que comienzan con este tratamiento, principalmente aquellos con antecedentes de hepatitis B y C. El porcentaje de riesgo de muerte, neoplasia o linfoma son similares en los pacientes tratados como en aquellos que no recibieron infliximab. El riesgo de infección está directamente relacionado con el tratamiento combinado con corticoides y la gravedad de la enfermedad.

El empleo de agentes anti-TNF-alfase ha relacionado con el descenso del factor reumatoideo, péptido anticíclico citrulinado y con la inducción de anticuerpos antinucleares (ANA), ADN de doble cadena y anticuerpos antifosfolípidos. Se ha observado, a diferencia del resto, que el adalizumab no se relaciona con la inducción de estos últimos; al igual que la escasa inducción que se observa en el ANA con el uso de certolizumab pegol.

Otros agentes biológicos

El natalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la integrina alfa4, inhibe la adhesión leucocitaria y su migración a las zonas de inflamación. Se ha demostrado que presenta un efecto beneficioso en la remisión clínica y en el mantenimiento. Se ha informado un caso de leucoencefalopatía en un paciente con esclerosis múltiple que recibía el agente con IFN-beta-1A, y uno con EC tratado concomitantemente con azatioprina.

Se ha observado que el tratamiento con anticuerpos monoclonales humanizados antirreceptor IL-6 normaliza la fase aguda de respuesta en los pacientes con EC, y es bien tolerado. Los efectos adversos son similares al resto de los agentes. Los anticuerpos monoclonales anti-IL-12 también inducen la remisión clínica de la fase aguda de la enfermedad, con buena aceptación. Otros agentes con respuesta aceptable, comprobada por estudios clínicos aleatorizados, incluyen la IL-10 humana recombinante (ilodecakin), el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (filgrastim) y el anticuerpo anti-IFN-gamma (fontolizumab).

Uso clínico de estos agentes

Actualmente se recomienda el uso de infliximab en pacientes con EC moderada y grave, refractarios al tratamiento con corticoides e inmunomoduladores. La terapéutica debe suspenderse si no se obtiene una respuesta luego de 3 dosis de infliximab. En sujetos con enfermedad fistulizante, que no responden a la terapia convencional, se puede iniciar tratamiento con infliximab para mejorar la sintomatología y mantener la fístula cerrada. No deben emplearse en pacientes con infección activa, enfermedades desmielinizantes, insuficiencia cardíaca congestiva grave y neoplasias, concomitantes o recientes.

Conclusión

La EC es una enfermedad costosa y debilitante, cuya incidencia se encuentra en aumento en países desarrollados y en vías de desarrollo. Los tratamientos convencionales cumplen un papel importante en el tratamiento, pero un porcentaje de pacientes presentan intolerancia y resistencia a éstos. El advenimiento de nuevos agentes terapéuticos biológicos vislumbra un nuevo panorama de tratamiento de la enfermedad para esta población. Se ha observado una respuesta eficaz con la utilización de agentes anti-TNF en pacientes con enfermedad fistulizante o sin ella. En la actualidad, continúa el estudio de diferentes agentes biológicos con el fin de poder ser utilizados en la EC.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología