La Etiología de la Cirrosis Biliar Primaria Parece ser Multifactorial

• AUTOR: Leung PS, Rossaro L, Gershwin ME y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Antimitochondrial Antibodies in Acute Liver Failure: Implications for Primary Biliary Cirrhosis
• CITA: Hepatology 46(5):1436-1442, Nov 2007

 

Introducción

La cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad de etiología desconocida. Recientemente, han sido involucrados factores ambientales como responsables de la fisiopatología de esta afección. Los anticuerpos antimitocondriales (AAM) que son prácticamente patognomónicos de la CBP, reconocen antígenos xenobióticos además de los mitocondriales. Algunos ejemplos de este tipo de antígenos incluyen químicos que se encuentran en los detergentes, en los aditivos alimentarios y en los cosméticos. Resulta curioso que, en animales, la inmunización con la subunidad xenobiótica E2 del complejo de la piruvato deshidrogenasa (CPD-E2) induce la formación de AAM pero no la insuficiencia hepática. La insuficiencia hepática aguda (IHA) se caracteriza por la coagulopatía y la encefalopatía hepáticas, las cuales reflejan una disfunción hepatocelular súbita y grave en sujetos sanos. El 28% de los pacientes con IHA fallece y otro 29% requiere un trasplante hepático.

El estrés oxidativo está relacionado con el daño hepático. Se observó que dosis tóxicas de paracetamol producen especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno en modelos con animales y en células cultivadas. Más aun, aparentemente, tanto la inducción como el mantenimiento de los AAM dependen del estado oxidativo de los tejidos.

Los investigadores sostienen que, en pacientes con IHA, los AAM pueden ser producidos por el estrés oxidativo y por daño hepatocelular, ya que esta combinación resulta en la exposición del sistema inmune a proteínas intracelulares. Además, argumentan que en un paciente con predisposición genética, la inducción de los AAM podría resultar en CBP. Por esta razón, los autores estudiaron el suero de individuos con IHA del Acute Liver Failure Study Group para determinar si contenía AAM y otros autoanticuerpos.

Materiales y métodos

El Acute Liver Failure Study Group es un ensayo multicéntrico que recolecta información de casos de IHA desde 1998, de 23 sitios en los EE.UU. Todos los pacientes que participan del estudio cumplen con los criterios de encefalopatía y coagulopatía (razón internacional normalizada > 1.5). En el presente estudio, se recolectaron 217 muestras de suero provenientes de 69 pacientes con IHA. La mayoría de éstas fueron obtenidas durante la primera semana de internación aunque algunas otras se lograron durante el seguimiento a los 12 y 24 meses. Las causas de IHA incluyeron: 1) intoxicación con paracetamol (n = 26); 2) hepatotoxicidad por medicamentos (n = 11); 3) hepatitis autoinmune (n = 9); 4) hepatitis A (n = 3); 5) hepatitis B (n = 4); 6) desconocida (n = 6) y 7) otras causas (n = 10). Además, se recolectó suero de pacientes con CBP y de voluntarios sanos para ser utilizado como controles positivos y negativos.

Los AAM fueron detectados de manera ciega en dos instituciones utilizando un método similar. Se diluyó 1:1 000 el suero de los participantes con IHA y de los controles, y luego se analizó para reactividad de los AAM con un híbrido triple MIT3 (contiene los epítopos de la CPD-E2, la subunidad E2 del complejo de la oxoácido deshidrogenasa 2 de cadena ramificada [COAD-E2] y la subunidad E2 del complejo de la oxoglutarato deshidrogenasa 2 [COGD-E2]). Además, se evaluó la reactividad de los sueros con las proteínas recombinadas CPD-E2, COAD-E2 y COGD-E2 a una dilución 1:500 por medio de inmunotransferencia. Además, se titularon los sueros positivos para AAM con autoantígenos mitocondriales con el método ELISA.

También se evaluó la presencia de autoanticuerpos contra otros antígenos no mitocondriales, como el gp210, el Sp100, el centrómero, la cromatina, el antígeno hepático soluble, la transglutaminasa tisular y el péptido desaminado de la gliadina.

La reactividad de los autoanticuerpos de los pacientes con IHA, la de los de los voluntarios sanos contra MIT3 y los antígenos no mitocondriales fueron analizados por medio de la prueba t de Student. Las diferencias estadísticas entre los participantes masculinos y femeninos con IHA también fueron analizadas con la misma prueba. Por ultimo, todas las variables con un valor de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativas.

Resultados

Los autoanticuerpos detectados con mayor frecuencia entre los pacientes con IHA fueron los dirigidos contra la transglutaminasa tisular (57.1%) y contra el MIT3 (33.3%). Con excepción del anticuerpo dirigido contra el péptido desaminado de la gliadina (11.6%), todos los demás autoanticuerpos fueron encontrados con una frecuencia < 10%. En los voluntarios sanos, la frecuencia de todos los autoanticuerpos fue < 4.0%.

Por medio de inmunotransferencia, se observó que el suero de los sujetos con IHA positivos para AAM presentó la misma especificidad de los AAM para los antígenos recombinados CPD-E2, COAD-E2 y COGD-E2 que el suero de los individuos con CBP. Se constató AAM en el 40.6% de los participantes con IHA. En la mayoría de los casos, los AAM fueron detectados dentro de la primera semana de estudio, mientras que sólo se verificó un suero positivo para AAM a los 24 meses. El autoanticuerpo contra la CPD-E2 fue observado aproximadamente 2 veces más que los demás AAM.

Los títulos de los autoanticuerpos contra la CPD-E2 variaron desde 1:80 hasta 1:2 560 durante los primeros 4 días de estudio. Luego, a los 12 meses, dichos títulos fluctuaron entre 1:160 y 1:640 y, a los 24 meses, no se constató ningún suero positivo. Estas cifras fueron similares a las observadas para los autoanticuerpos contra la COGD-E2, con excepción de que un suero seguía positivo a los 24 meses. Los títulos de los autoanticuerpos contra la COAD-E2 variaron desde 1:640 a 1:2 560, 1:160 a 1:1 280 y 1:640 a 1:1 280 durante los días 1 a 4, 5 a 7 y a los 12 meses, respectivamente.

Los resultados indicaron que todas las etiologías de IHA evaluadas se relacionaron con la producción de AAM. Además, estos autoanticuerpos fueron observados en frecuencias similares. Por ejemplo: en la intoxicación con paracetamol (35% de los casos), en la hepatotoxicidad por medicamentos (45%), en la hepatitis autoinmune (45%), en la hepatitis A (66%), en la hepatitis B (25%), por otras causas (40%) y de causa desconocida (50%). Más aun, no se verificó una diferencia significativa de la reactividad a los AAM respecto del sexo. Esto es destacable, ya que la relación mujer:hombre en la CBP es cercana a 9:1.

La prevalencia de suero positivo para AAM en pacientes con IHA es significativamente mayor que la calculada para sujetos con CBP positivo para AAM.

Discusión

Los autores afirman que en aproximadamente el 40% de los casos de IHA evaluados se detectó por lo menos un autoantígeno mitocondrial de CBP. Además, sólo un sujeto permaneció positivo para AAM a los 24 meses y se desconoce si éste presentó CBP. Aunque los pacientes continúan en un seguimiento a largo plazo, resulta difícil encontrar individuos sin una enfermedad crónica. Además, la mayoría de los casos de intoxicación por paracetamol no pueden ser localizados, ya que muchos cambian de domicilio.

La reactividad de los AAM contra los autoantígenos se mantuvo relativamente constante durante la primera semana y hasta los 12 meses de la IHA, cuando decayó de manera sustancial. La inducción rápida de los AAM en la IHA surgiere que el daño hepático podría provocar la producción transitoria de estos autoanticuerpos. Por otro lado, el título de AAM observado en los sujetos con IHA fue significativamente menor que el registrado en pacientes con CBP.

Los investigadores consideran importante mencionar que el porcentaje de sueros positivos para AAM en los individuos con hepatitis autoinmune fue similar al observado en otras causas de IHA. Argumentan que los autoanticuerpos de este tipo de hepatitis no parecen estar directamente relacionados con el daño hepático que resulta en la IHA. Por otra parte, ninguna causa de IHA se relacionó con una incidencia estadísticamente mayor de AAM. Sin embargo, resulta interesante el hecho que se detectó AAM en alrededor del 35% de los casos de intoxicación con paracetamol y que ésta es la causa más frecuente de IHA. Según otros estudios, la intoxicación con dicho fármaco se relaciona con la producción de especies reactivas de oxígeno. Por otro lado, los autores del presente trabajo citan que los resultados de estudios con animales revelan que estas especies se relacionan con el daño mitocondrial. Es sabido que la reducción del glutatión es un factor de riesgo para la hepatotoxicidad y cumple un papel importante en el metabolismo del paracetamol. Agregan que el efecto de esta sustancia sobre el nivel de glutatión guarda cierta relevancia en el contexto del presente estudio, ya que la región heterocíclica del ácido lipoico de la CPD-E2 es modificada por la glutationización. Los investigadores afirman que, durante la apoptosis, el glutatión cambia esta región de manera tal que no es reconocida por los AAM. Esto es importante, ya que en la CBP, las células epiteliales biliares no modifican la CPD-E2 con glutatión, tal como lo hacen otras células hepáticas. Sería lógico concluir, añaden los expertos, que la gravedad de la intoxicación con paracetamol está directamente relacionada con la depleción del glutatión y, por lo tanto, con la producción de AAM. Sin embargo, los títulos de AAM no se relacionaron con la gravedad mencionada. Asimismo, aunque los resultados surgieren que el estrés oxidativo desempeña un papel importante en la inducción de los AAM, no es imprescindible en la fisiopatología de la CBP. Los pacientes estudiados presentaron daño hepático masivo, por lo que en la generación de autoanticuerpos pueden estar involucrados mecanismos fisiopatológicos variados. Los autores consideran importante destacar que, además de la intoxicación con paracetamol, otras causas de IHA producen estrés oxidativo que podría resultar en daño hepático. También destacan que, además de los AAM, otros autoanticuerpos no mitocondriales se detectaron en los pacientes con IHA. En consecuencia, es posible que la inducción de autoanticuerpos sea sólo un efecto secundario de la IHA.

Conclusiones

Los investigadores concluyen que la frecuencia alta de AAM inducidos por la IHA permite inferir que el daño oxidativo está relacionado con la fisiopatología de la CBP. Por otro lado, no observaron ninguna diferencia con respecto al sexo. Además, descubrieron que los AAM desaparecían rápidamente. Estos hechos surgieren que un proceso multifactorial es el responsable de la producción de los AAM en forma sostenida y de la fisiopatología de la CBP. Dicho proceso incluirá un daño oxidativo asociado en un sujeto genéticamente susceptible, con una respuesta inmunológica adecuada. Los estudios futuros deben contemplar este hecho por medio del análisis de fármacos que inducen la IHA, en los modelos con murinos de la CBP humana.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología