El Sirolimús Podría Ser Util en el Tratamiento de Pacientes con Enfermedad de Crohn Refractaria

• AUTOR:Massey DC, Bredin F, Parkes M
• TITULO ORIGINAL:Use of Sirolimus (Rapamycin) to Treat Refractory Crohn’s Disease
• CITA: Gut 57(9):1294-1296, Sep 2008

 

Introducción

Los corticoides y las dietas terapéuticas son la base del tratamiento de la enfermedad de Crohn en fase aguda. Los pacientes con recaídas frecuentes requieren inmunosupresión (usualmente con azatioprina, 6-mercaptopurina o metotrexato) o tratamientos con anticuerpos dirigidos contra el factor de necrosis tumoral (anti-TNF) como el infliximab. Estas drogas mantienen la enfermedad en remisión en la mayoría de los pacientes, pero no en todos, y la cirugía de resección es la única alternativa en algunos casos.

Se espera que el conocimiento obtenido de los recientes avances en genética con respecto a los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad colabore en la obtención de drogas dirigidas selectivamente contra las moléculas que intervienen en los pasos clave de su patogenia.

Caso clínico

Una paciente de 25 años consultó en 1996 por diarrea, distensión abdominal y mucorrea. La colonoscopia permitió observar la presencia de lesiones ulceradas en el íleon y el colon, de distribución segmentaria y el estudio histológico de las muestras obtenidas por biopsia reveló inflamación granulomatosa compatible con el diagnóstico de enfermedad de Crohn. La paciente respondió inicialmente a una dieta restrictiva y a la administración de mesalazina, pero posteriormente presentó un absceso isquiorrectal, por lo que se indicó azatioprina y metotrexato.

En 2005 se diagnosticó una fístula rectovaginal y comenzó el tratamiento con infusiones de infliximab en dosis de 5 mg/kg cada 8 semanas y azatioprina en dosis de 50 mg/día en administración continua. La enfermedad se mantuvo controlada con este esquema terapéutico hasta una recaída en enero de 2007, con diarrea y dolor abdominal.

En mayo de ese mismo año el índice de Harvey-Bradshaw era de 13 y la endoscopia reveló una ulceración pleomórfica extensa y profunda a lo largo del colon, con úlceras mayores de 30 mm de diámetro. Si bien la paciente respondió a un curso de corticoides y al aumento de la frecuencia de las infusiones de infliximab (cada 6 semanas), después de 3 meses evolucionó con más de 10 deposiciones diarias, recurrencia de síntomas por la fístula rectovaginal y presencia de un absceso perianal que requirió drenaje quirúrgico. Las opciones terapéuticas consideradas en este punto fueron anticuerpos anti-TNF alternativos, nuevos inmunosupresores o cirugía.

En agosto de 2007 se inició tratamiento con sirolimús en dosis de 2 mg/día e infliximab cada 6 semanas. La dosis de sirolimús fue regulada hasta conseguir niveles séricos de 5 ng/ml, lo cual se alcanzó con una dosis de 4 mg/día. Los síntomas mejoraron notoriamente y el índice de Harvey-Bradshaw fue de 4 después de 8 semanas de tratamiento adyuvante con sirolimús. Luego de 12 semanas de utilizar esta droga, volvió a recibir infliximab cada 8 semanas.

En diciembre de 2007 se observó una notable mejoría en el examen endoscópico y los marcadores séricos de inflamación disminuyeron con normalización de los niveles de proteína C-reactiva, albúmina y recuento de plaquetas.

En enero de 2008 se interrumpió el tratamiento con sirolimús dado que la paciente manifestó intención de lograr un embarazo. El infliximab se mantuvo cada 8 semanas hasta la fecha y no presentó nuevas recaídas.

Discusión

Esta es la primera comunicación de uso de sirolimús en la enfermedad de Crohn, señalan los autores. Este inmunosupresor forma un complejo con una proteína y genera una serie de eventos que finalizan con la inhibición de la proliferación de las células T.

El sirolimús se usa actualmente para disminuir o prevenir el rechazo en pacientes con trasplante renal. Entre sus efectos colaterales conocidos y predecibles se encuentran el aumento del riesgo de infecciones, las ulceraciones de la cavidad bucal, artralgias, dislipidemias e hipertensión arterial. Otro efecto de esta droga es la inadecuada cicatrización de heridas por inhibición de la fibrogénesis; esto sería una ventaja, señalan los autores, si se considera la tendencia de la enfermedad de Crohn a formar estenosis fibróticas.

El sirolimús se emplea de manera experimental para inducir autofagia y está confirmada la asociación entre variantes de dos genes relacionados con este proceso (ATG16L1 e IRGM) y el riesgo de enfermedad de Crohn. La autofagia es un importante mecanismo inmune innato para el clearance de microorganismos intracelulares como Salmonella tiphi, Listeria monocytogenes y Mycobacterium tuberculosis. A partir de estas observaciones se estima que la autofagia defectuosa sería el evento subyacente al hallazgo de bacterias luminales no patógenas dentro de los macrófagos tisulares y células epiteliales intestinales de pacientes con enfermedad de Crohn.

Una de las hipótesis planteadas es que las variantes de ATG16L1 e IRGM impactarían negativamente en la autofagia y conducirían a un fracaso en el clearance de las bacterias intracelulares con activación de la respuesta inmune adaptativa dirigida contra el epitelio intestinal y la consecuente inflamación.

En el caso comunicado, la paciente presentó una clara mejoría luego de 8 semanas de tratamiento con sirolimús, la cual se mantuvo hasta su interrupción a los 6 meses. La droga fue bien tolerada y el único efecto colateral fue un discreto trastorno del sueño. Los monitoreos se realizaron semanalmente durante los 3 primeros meses y cada 2 semanas el tiempo restante.

Los autores desconocen si el tratamiento concomitante con infliximab mejoró la respuesta al sirolimús, pero consideran que antes de la introducción de éste, el infliximab estaba perdiendo eficacia y la recuperó después de iniciar la terapia con el inmunosupresor oral.

Los investigadores concluyen que es necesario realizar un estudio clínico formal para evaluar adecuadamente el papel del sirolimús en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de enfermedad de Crohn refractaria.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Gastroenterología