El Papel del Intestino en la Dislipidemia Posprandial

• AUTOR:Hsieh J, Hayashi A, Webb J, Adeli K
• TITULO ORIGINAL:Postprandial Dyslipidemia in Insulin Resistance: Mechanisms and Role of Intestinal Insulin Sensitivity
• CITA: Atherosclerosis Supplements 9(2):7-13, Sep 2008

 

Introducción

Durante mucho tiempo se consideró que la única función del intestino era la absorción de los nutrientes, pero actualmente se cree que cumple, además, una función en la homeostasis de los lípidos, tanto durante la ingesta como durante el ayuno.

En este trabajo los autores repasan y describen los mecanismos que vinculan al intestino con la dislipidemia posprandial.

La secreción intestinal de quilomicrones y de apolipoproteína B-48

La resistencia a la insulina se asocia habitualmente con dislipidemia metabólica, y esta última es, en gran parte, un fenómeno posprandial que se caracteriza por la presencia de hipertrigliceridemia, altos niveles plasmáticos de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), bajos niveles plasmáticos de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y lipoproteínas de baja densidad pequeñas y densas (LDL).

El intestino es sensible a las señales metabólicas, de hecho se observó que la insulina disminuye la secreción intestinal de quilomicrones y de apolipoproteína B-48 (apo B-48), los cuales participan en la formación de las placas ateromatosas. Además, existen datos que sostienen que la secreción intestinal de lipoproteínas que contienen apo B-48 está aumentada en los estados de resistencia a la insulina y en la diabetes tipo 2.

Por otra parte, en los estados de resistencia a la insulina se produce una acumulación de restos de quilomicrones. En tal sentido, estudios recientes demostraron que en la diabetes se producen quilomicrones deficientes en apolipoproteína E, lo cual podría contribuir a una demora en su depuración.

La resistencia a la insulina en el enterocito

Numerosos estudios documentaron que en los estados de resistencia a la insulina existen alteraciones en los mecanismos de señales que se desencadenan cuando la insulina se une a su receptor, tanto en el hígado como en el tejido adiposo o el tejido muscular.

Mediante un modelo de estudio de resistencia a la insulina con hámsteres alimentados con fructosa, los autores observaron que los eventos moleculares que se generan cuando la insulina se une a su receptor son aberrantes también en los enterocitos, lo cual indica una resistencia a la insulina a ese nivel. Entre los eventos observados se encuentra una disminución de la fosforilación de los residuos tirosina del receptor de la insulina.

La importancia de la inflamación

Se plantea que la inflamación puede inducir la resistencia a la insulina en el intestino, pero existen pocos estudios que hayan investigado esta relación.

Los autores estudiaron el papel del factor de necrosis tumoral α (TNF α) en el modelo de resistencia a la insulina del hαmster y demostraron que esta molιcula interfiere con la cascada de eventos moleculares generada por la insulina, y que esto se asocia con una considerable sobreproducción de lipoproteínas por parte del intestino.

Recientemente se sugirió que la molécula similar a la resistina β, una citoquina producida por las células caliciformes del intestino, antagoniza la acción de la insulina y regula la cascada de eventos que se desencadena cuando la insulina se une a su receptor.

Colesterogénesis y lipogénesis de novo en el intestino

El intestino es un órgano que produce triglicéridos y se demostró que existe un aumento de la colesterogénesis y de la lipogénesis de novo intestinal en varios modelos de estudio de resistencia a la insulina, como el del hámster. En este modelo se observó que se activa el factor de transcripción clave en la lipogénesis, el sterol regulatory element binding protein-1c (SREBP-1c).

Es interesante mencionar que el tratamiento con tiazolidinedionas, utilizadas como sensibilizadores a los efectos de la insulina, se asocia con menores niveles intestinales de SREBP-2 maduro, el activador transcripcional de la síntesis de colesterol.

La absorción intestinal de los lípidos

La absorción activa de la grasa y del colesterol de la dieta ocurre en el ribete en cepillo del enterocito mediante un proceso en el que intervienen los transportadores de lípidos. Algunos de esos transportadores son el ABCG5, el ABCG8, el NPC1L1, el CD36 y el FATP-4, y la regulación molecular de su expresión en estados de resistencia a la insulina es objeto de estudio. Como ejemplo, se demostró un aumento en la expresión del gen del NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1) en un modelo con ratas diabéticas, lo cual sugiere un aumento en la absorción de colesterol a través de la membrana apical de los enterocitos.

El armado y la secreción de los quilomicrones

Existe un aumento de la expresión y de la actividad de las proteínas que participan en el armado y la secreción de los quilomicrones en el intestino de los animales con resistencia a la insulina. Esto fue demostrado por los autores en el caso de la enzima diacilglicerolaciltransferasa (DGAT), la que cataliza el paso final de la síntesis de los triglicéridos, importante para el armado de los quilomicrones.

Con respecto al armado de los quilomicrones en los enterocitos, el primer paso comprende la formación del quilomicron primordial mediante la concertada traslocación de la apoB-48 y su lipidación por la proteína microsomal transferidora de triglicéridos (MTP), y el segundo paso comprende la lipidación adicional de la partícula de quilomicron inmadura, también por la MPT. La apolipoproteína AIV (apoAIV) se agrega durante el segundo paso y luego se forma la llamada vesícula prequilomicron (PCTV).

Los niveles de la apoAIV predicen la magnitud de la hipertrigliceridemia posprandial en los pacientes obesos y con diabetes tipo 2, y la formación de PCTV parece ser el paso limitante en el transporte de la grasa de la dieta a través del enterocito, lo que puede determinar la hipertrigliceridemia observada en el estado de resistencia a la insulina.

Los autores aislaron PCTV de los enterocitos y caracterizaron su proteoma en el hámster normal y en el modelo de resistencia a la insulina, e identificaron algunas proteínas involucradas en el armado y transporte vesicular de las lipoproteínas con una expresión diferencial, como la apoB-48 y la MTP o la Sar1-GTPasa, la cual es crítica para la secreción eficiente de los quilomicrones.

El intestino como órgano endocrino

El intestino es considerado un órgano endocrino y entre los péptidos que secreta están el péptido tipo 1 similar al glucagon (GLP-1) y el péptido inhibidor gástrico (GIP), los cuales se secretan en respuesta a la ingesta de nutrientes y potencian la secreción de insulina dependiente de la glucosa.

Ambos péptidos atenúan la lipidemia posprandial, aunque mediante diferentes mecanismos, ya que un estudio realizado con perros sugirió que el GIP promueve el catabolismo de los quilomicrones por la lipoproteinlipasa del tejido adiposo, mientras que el GLP-1 disminuye la absorción de trioleína y el flujo linfático de la apoB y la apoAIV.

Es interesante mencionar que los pacientes con diabetes tipo 2 tienen disminución de la secreción del GLP-1 y pérdida de la actividad insulinotrópica del GIP, y que el tratamiento con un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (enzima que degrada estos péptidos) reduce los niveles del quilomicron apoB-48, de los triglicéridos y de colesterol.

Los resultados obtenidos de la investigación de los autores sugieren que la acción de la insulina es crucial para la acción del GLP-1.

El GLP-2, en cambio, es un péptido intestinal que exacerba la lipidemia posprandial y los estudios que los autores tienen en curso sugieren un efecto estimulador de la secreción de los quilomicrones mediante el aumento de la absorción intestinal de lípidos en un modelo con hámsteres.

Conclusiones

La resistencia a la insulina modifica la secreción posprandial de lipoproteínas intestinales.

El aumento de la colesterogénesis y de la lipogénesis de novo observado en los estados de resistencia a la insulina, así como la mayor expresión de transportadores de lípidos apicales en los enterocitos, aportan un mayor volumen de sustrato para el armado de los quilomicrones.

Además, la alteración de las funciones endocrinas de un intestino resistente a la insulina probablemente cumpla un papel importante en la sobreproducción de lipoproteínas intestinales.

Los autores sostienen que dado que los quilomicrones apoB-48 intestinales participan en la formación de las placas ateromatosas, deberían investigarse los mecanismos moleculares que contribuyen a la disfunción intestinal y a la excesiva producción de quilomicrones en los estados de resistencia a la insulina.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología