Los Inhibidores Selectivos de la Ciclooxigenasa-2 No Parecen Asociarse con Menos Riesgo de Eventos del Tracto Digestivo Inferior

• AUTOR:Laine L, Curtis S, Cannon C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Lower Gastrointestinal Events in a Double-Blind Trial of the Cyclo-Oxygenase-2 Selective Inhibitor Etoricoxib and the Traditional Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Diclofenac
• CITA: Gastroenterology 135(5):1517-1525, Nov 2008

 

Introducción

La hemorragia digestiva alta es una de las complicaciones más comunes en asociación con el tratamiento con antiinflamatorios no esteroides (AINE); en cambio, la relación entre estos fármacos y la hemorragia digestiva baja se conoce menos. Diversos estudios sugirieron que los AINE ocasionan daño de la mucosa del intestino delgado y del intestino grueso, y algunas series de casos y controles indicaron una asociación significativa entre el uso de los AINE y la hemorragia o la perforación del tracto digestivo inferior.

Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) inducen analgesia y efectos antiinflamatorios similares a los que se obtienen con los AINE, mientras que se asociarían con un riesgo más bajo de complicaciones hemorrágicas del aparato digestivo y con menor efecto sobre la actividad de las plaquetas. Algunos estudios prolongados mostraron que el uso de los inhibidores de la COX-2 disminuye sustancialmente el riesgo de hemorragia digestiva alta y, tal vez, baja. Aun así, ningún estudio se diseñó específicamente para evaluar este aspecto en particular. El Programa MEDAL es una comparación aleatorizada del etoricoxib (Ex, un inhibidor selectivo de la COX-2) con el diclofenac (Dc) en 34 701 pacientes con artrosis o artritis reumatoide, seguidos en promedio durante 18 meses. Los parámetros principales de análisis fueron la frecuencia de eventos trombóticos cardiovasculares y los eventos del tracto digestivo inferior (TDI), variable de análisis especificada con anterioridad. En el trabajo actual, los autores determinaron si el Ex se asocia con un riesgo más bajo de hemorragia del TDI en comparación con el Dc en un ámbito que simula la práctica diaria, en la cual los pacientes utilizan aspirina en dosis bajas e inhibidores de la bomba de protones (IBP). En el estudio se determinaron también los factores de riesgo de los eventos hemorrágicos del TDI.

Métodos

El Programa MEDAL se llevó a cabo entre 2002 y 2006 en 1 380 centros de 46 países. Fue diseñado con la finalidad de analizar conjuntamente los datos proporcionados por 3 estudios a doble ciego y prospectivos: el estudio MEDAL, el Etoricoxib vs Diclofenac Sodium Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness (EDGE) y el EDGE II. Se incluyeron pacientes de 50 años o más con artrosis de cadera, de rodilla, de la mano, de la columna vertebral o con artritis reumatoide (AR) que requerían tratamiento crónico con antiinflamatorios. Los primeros 4 333 enfermos con artrosis y todos los pacientes con AR del estudio MEDAL fueron tratados con Ex en dosis de 90 mg por día o con Dc en dosis de 75 mg dos veces por día. El resto de los sujetos recibió la misma dosis de Dc o 60 mg de Ex por día (dosis actualmente recomendada para los pacientes con artrosis). En los estudios EDGE y EDGE II, los enfermos recibieron Ex en dosis de 90 mg diarios o Dc en dosis de 50 mg 3 veces por día (EDGE) o en dosis de 75 mg dos veces por día (EDGE II).

A todos los participantes con enfermedad cardiovascular establecida, con enfermedad arterial periférica o con enfermedad cerebrovascular se les aconsejó la utilización de dosis bajas de aspirina (100 mg por día o menos) como profilaxis cardiovascular. Asimismo, los individuos con riesgo elevado de hemorragia digestiva alta (más de 65 años, con antecedente de esta complicación o tratados con agentes anticoagulantes o con inhibidores de la agregación plaquetaria) también fueron alentados a utilizar IBP o misoprostol. Se identificaron todos los episodios de hemorragia digestiva; los eventos del TDI pudieron ser confirmados o no a partir de los datos en las historias clínicas. Se consideraron los episodios de perforación, obstrucción y sangrado y de internación por úlceras intestinales o por diverticulitis (de hecho, comentan los autores, algunos estudios sugirieron una asociación entre la enfermedad diverticular complicada -absceso pericólico o perforación- y el tratamiento con AINE). El análisis final se realizó en la población con intención de tratar; se trabajó bajo la hipótesis de que el Ex se asociaría con un riesgo más bajo de hemorragia del TDI en comparación con el Dc. Se calculó el índice de eventos por 100 paciente/años con el modelo de distribución de Poisson. También se aplicaron curvas de Kaplan-Meier para estimar el tiempo hasta la aparición de eventos. La comparación entre los grupos se efectuó con modelos de riesgo proporcional de Cox. El análisis post hoc permitió identificar las variables asociadas con la aparición de episodios hemorrágicos.

Resultados

El Programa MEDAL abarcó 34 701 enfermos (n = 23 504 en el estudio MEDAL, 7 111 pacientes en el estudio EDGE y 4 086 sujetos en el EDGE II); 24 913 (71.8%) presentaban artrosis y 9 787 (28.2%) tenían AR. Las características basales fueron semejantes en los dos grupos.

El número de pacientes con eventos hemorrágicos del TDI no fue significativamente más bajo en el grupo de Ex respecto del tratamiento con Dc (hazard ratio [HR] de 0.84). El análisis de sensibilidad, que incluyó los episodios confirmados de úlceras intestinales o de diverticulitis que requirieron internación, mostró los mismos resultados (HR de 0.85). Un total de 67 enfermos presentó eventos potencialmente asociados con la medicación, que no fueron confirmados por el comité asignado a la investigación como eventos del TDI. El análisis de sensibilidad, que abarcó los episodios confirmados y los no confirmados, reveló una reducción del 24% al 25% en el riesgo relativo de eventos del TDI en asociación con el uso de Ex respecto del Dc. El análisis de variables múltiples destinado a identificar las variables predictiras de episodios hemorrágicos del TDI mostró que el antecedente de hemorragia fue el parámetro de mayor valor en este sentido (riesgo aproximadamente 4 veces mayor). La edad avanzada también fue un factor predictor de riesgo (riesgo 2 veces mayor). En el análisis de la interacción por subgrupo y por tratamiento, el sexo se asoció con el riesgo: el HR en las mujeres fue de 0.64, mientras que en los varones fue de 1.55. Debido a que la dosis diaria de Ex en los enfermos con artrosis en el estudio MEDAL se modificó de 90 a 60 mg (después de los primeros 4 333 pacientes), se efectuó un análisis individual teniendo en cuenta este parámetro. El índice por 100 paciente/años para los enfermos asignados a 60 mg de Ex en comparación con el Dc fue de 0.24 y de 0.30, respectivamente (riesgo relativo [RR] de 0.79). El índice para el Ex en dosis de 90 mg por día y para el Dc fue de 0.54 y de 0.53 (RR de 1.04), respectivamente.

Sólo el 0.07% de los enfermos recibió simultáneamente misoprostol, de manera tal que su influencia no pudo ser evaluada. En el análisis de los eventos hemorrágicos del TDI o del tracto digestivo alto, se consideró que los consumidores de aspirina o de IBP eran aquellos que habían utilizado dicha medicación durante el 75% o más del tiempo. Las interacciones por subgrupo y por tratamiento no fueron significativas en el caso de la aspirina ni de los IBP: el efecto del Ex respecto del Dc permaneció en los sujetos que recibían dosis bajas de aspirina o que no lo hacían, y también en los pacientes tratados con IBP, así como en los no tratados.

Cuando se valoró el efecto de la aspirina utilizada durante el 10% o más del tiempo, se constató un índice de eventos del TDI por 100 paciente/años de 0.49 en el grupo de Ex y de 0.47 en el grupo de Dc (RR de 1.04). Entre los individuos no tratados con aspirina, los índices fueron de 0.21 y de 0.32 para el Ex y para el Dc, respectivamente (RR de 0.66).

El incremento absoluto del riesgo en relación con el consumo de aspirina (respecto de los pacientes no tratados con esta sustancia) fue de 0.42 en el grupo de Ex y de 0.30 en el grupo de Dc. Sin embargo, añaden los expertos, la interpretación de estos resultados es difícil por la posibilidad de que existan factores de confusión que influyen sobre el índice de eventos del TDI no relacionados con el uso de la aspirina. En el modelo de variables múltiples que incluyó otros posibles factores de confusión, el aumento del riesgo en los pacientes tratados con dosis bajas del fármaco tendió a ser más bajo (RR de 1.39).

La hemorragia fue el evento GI inferior más frecuente; la diverticulitis, la perforación y la obstrucción fueron eventos menos comunes. Los índices de cada evento fueron ligeramente más bajos en el grupo de Dc respecto del Ex. El 0.49% de los enfermos tratados con Ex y aspirina y el 0.20% de los enfermos que recibieron Ex sin aspirina tuvo hemorragia del TDI. En el grupo de Dc, los valores fueron de 0.50% y de 0.26%, respectivamente.

Los divertículos fueron la causa más importante de hemorragia: 28 casos en el grupo de Ex (14 sujetos tratados también con aspirina y otros 14, sin tratamiento con esta droga) y 14 enfermos en el grupo de Dc (9 y 5, respectivamente). La hemorragia se atribuyó a úlceras o colitis/enteriris en dos enfermos tratados con Ex y en 12 pacientes que ingerían Dc. Entre los 96 sujetos con una causa conocida de hemorragia, 24 tuvieron sangrado por lesiones probablemente causadas a partir de la utilización reciente de AINE.

Se detectaron perforaciones en el 0.21% de los enfermos del grupo Ex tratados con aspirina y en el 0.08% de los que no la ingerían; los porcentajes en los sujetos tratados con Dc fueron del 0.14% en ambos casos (con uso concomitante de aspirina o sin él). La diverticulitis fue la causa de la perforación en el 80% de los casos. El 0.14% y el 0.07% de los enfermos tratados con Ex más aspirina o con Ex sin aspirina presentó obstrucción intestinal. En el grupo de Dc, los porcentajes fueron del 0.14% y del 0.09%. En el 60% de los enfermos, la obstrucción se atribuyó a adherencias.

Discusión

Los autores recuerdan que los AINE elevan el riesgo de complicaciones del TDI, tales como hemorragia o perforación. Aunque muchos estudios han evaluado la asociación entre el tratamiento con AINE y el riesgo de eventos digestivos altos, sólo unas pocas investigaciones analizaron las consecuencias de este tratamiento sobre el tracto digestivo inferior. Más aún, se considera que los fármacos antisecretorios no reducen la incidencia de eventos más allá del duodeno. Asimismo, varios estudios con endoscopia revelaron una elevada incidencia de lesiones en la mucosa del intestino delgado en asociación con el uso de AINE, inclusive en los enfermos que reciben IBP.

En el caso de que la inhibición de la producción de prostaglandinas mediada por la COX-1 en el TDI tenga un papel en la aparición de lesiones asociadas con el uso de AINE, la utilización del misoprostol o de los inhibidores selectivos de la COX-2 debería ser mucho más segura en este sentido. Sin embargo, los resultados del estudio actual -que consideró variables de análisis especificadas de antemano- no indica que el uso de Ex se asocie con una menor incidencia de eventos digestivos bajos en comparación con el tratamiento con el AINE clásico Dc. En otras palabras, los hallazgos de este estudio no sugieren que los inhibidores selectivos de la COX-2 disminuyan el riesgo de eventos clínicos del TDI en comparación con los AINE tradicionales. Sin embargo, los autores no descartan que un ensayo con una muestra más amplia de pacientes pueda revelar otros resultados.

Un análisis post hoc de un estudio previo mostró una reducción del 54% del riesgo relativo de complicaciones digestivas bajas en los enfermos tratados con rofecoxib en comparación con el tratamiento con naproxeno. No obstante, agregan los expertos, la diferencia podría estar relacionada con el efecto antiplaquetario del naproxeno (respecto del Dc, evaluado en esta ocasión). De hecho, añaden, en la mayoría de los enfermos, la inhibición plaquetaria asociada con el Dc no es suficiente. En la comparación del naproxeno y el rofecoxib, la diferencia entre los grupos obedeció fundamentalmente a la menor frecuencia de hemorragia digestiva baja, mientras que en el estudio actual, la incidencia de esta complicación fue similar en ambos grupos (0.2% en cada grupo). Aun así, no puede descartarse la posibilidad de diferencias con otros AINE, señalan los expertos.

El tratamiento simultáneo con aspirina es un aspecto que debe ser particularmente considerado. La fuerte acción antiplaquetaria de la aspirina podría enmascarar cualquier diferencia leve en la frecuencia de hemorragia asociada con el uso de AINE y de inhibidores selectivos de la COX-2. En el estudio actual, la incidencia de eventos fue casi idéntica en los pacientes que recibían aspirina tratados con Ex o con Dc (HR de 0.99), mientras que el HR en los individuos que no utilizaban aspirina fue de 0.73. No obstante, indican los autores, la diferencia no fue estadísticamente significativa.

Algunos estudios anteriores sugirieron que las complicaciones del tracto digestivo superior son más frecuentes que las del TDI; estas últimas representan el 13% al 40% de todos los eventos digestivos. Por el contrario, en el estudio MEDAL más del 50% de las complicaciones digestivas (hemorragia, perforación y obstrucción) ocurrieron en el TDI: 0.38 eventos digestivos bajos y 0.32 eventos digestivos altos por 100 paciente/años entre los sujetos tratados con Dc. Esta diferencia probablemente se explique por el elevado uso de IBP entre los enfermos tratados con AINE en la citada investigación comparado con los estudios anteriores al respecto.

A diferencia de los episodios del tracto digestivo superior, la mayoría de las hemorragias del TDI ocurrió en pacientes con lesiones preexistentes, que se tornaron clínicamente manifiestas después del inicio del tratamiento con los AINE, como por ejemplo, los divertículos, las ectasias vasculares o las hemorroides. Los divertículos fueron la causa más frecuente de eventos: alrededor del 80% de las perforaciones, casi el 25% de las obstrucciones y aproximadamente el 40% de los episodios de hemorragia ocurrieron en pacientes con divertículos.

Otro hallazgo importante fue que el riesgo de eventos del TDI se mantuvo constante, al menos durante los 3 años de la investigación. Por ende, no es esperable que el riesgo disminuya con el tratamiento sostenido con los fármacos en estudio, tal como se observó con los eventos digestivos altos en otros ensayos. En la investigación actual, la edad avanzada y el antecedente de un evento previo en el TDI fueron 2 factores independientes del riesgo de complicaciones, que implicaron un aumento de dicho riesgo de 4 y 2 veces, respectivamente.

Para finalizar, los autores afirman que la hemorragia, las perforaciones y la obstrucción representaron más del 50% de todas las complicaciones del tracto digestivo bajo en el Programa MEDAL. No se registró una disminución significativa del riesgo en relación con el uso del inhibidor selectivo de la COX-2 ex en comparación con el AINE convencional Dc. El riesgo, sostenido a lo largo del tiempo, estaría relacionado con el consumo simultáneo de aspirina. El antecedente de un evento de estas características y la edad avanzada representan los elementos predisponentes de mayor importancia, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Gastroenterología