La Terapia de Reemplazo Hormonal Parece Segura en la Mayoría de las Mujeres Cuando se Inicia Poco Después de la Menopausia

• AUTOR: Burger H
• TITULO ORIGINAL: WHI Risks: Any Relevance to Menopause Management?
• CITA: Maturitas 57(1):6-10, May 2007

 

Introducción

Trabajos incluidos

Uno de los principales objetivos de la Women’s Health Initiative (WHI) fue determinar los riesgos y beneficios de las diversas estrategias que pueden reducir potencialmente la incidencia de enfermedad cardíaca, cáncer de mama y colorrectal y de fracturas en mujeres posmenopáusicas. Entre 1993 y 1998, el proyecto abarcó varios trabajos aleatorizados y controlados que incluyeron 161 809 mujeres posmenopáusicas de 50 a 79 años, destinados a evaluar el efecto de la dieta reducida en grasas, del aporte de calcio y de vitamina D y de la terapia de reemplazo hormonal (TRH).

Las pacientes con útero intacto recibieron TRH continua, combinada con estrógenos equinos conjugados (EEC) en dosis de 0.625 mg por día más acetato de medroxiprogesterona en dosis de 2.5 mg por día, un esquema que se empleaba habitualmente para aliviar los síntomas climatéricos en el momento en que los trabajos fueron diseñados (1991-1992). Las pacientes histerectomizadas recibieron sólo EEC en la misma dosis. Los estudios fueron de prevención y pretendieron confirmar los resultados de investigaciones previas de observación que sugirieron un efecto protector de la TRH sobre la incidencia de enfermedad cardiovascular. También tuvieron por objetivo establecer el riesgo de cáncer de mama en asociación con la TRH.

Características de las participantes

Las mujeres incluidas en los trabajos mencionados eran esencialmente sanas pero sólo un 30% tenía un índice de masa corporal (IMC) normal (inferior a 25), mientras que el 34% presentaba un IMC compatible con obesidad (30 o mayor). La mitad de las participantes fumaba o había fumado en el pasado y un porcentaje considerable de las pacientes tratadas con TRH recibía tratamiento antihipertensivo. El 33% tenía entre 50 y 59 años en el momento del rastreo; el 45%, entre 60 y 69 años y, el 21%, entre 70 y 79 años. El 26% utilizaba o había recibido TRH (por lo general, durante menos de 5 años).

Entre las participantes tratadas con TRH sólo con EEC, el 48% recibía o había utilizado TRH; el 45% tenía un IMC de más de 30 y sólo el 21% tenía un IMC normal; el 48% fumaba o había sido fumadora y el 48% presentaba hipertensión. En opinión del autor, para determinar si los resultados de la WHI tienen alguna relevancia en términos de tratamiento de la menopausia, es necesario considerar los 2 grupos por separado para que los resultados puedan ser extrapolados a las mujeres que habitualmente reciben TRH con el propósito de mejorar los síntomas perimenopáusicos.

Relevancia de los estudios en términos de tratamiento de la menopausia

Aunque se considera que los trabajos clínicos controlados representan el sustento científico más fuerte para estimar el beneficio y el riesgo de un determinado tratamiento, es importante que éstos incluyan mujeres con características similares a las que podrían ser tratadas en la práctica. En el caso de los estudios de la WHI, sin embargo, este criterio no se cumplió. Las mujeres que pueden recibir TRH, en general tienen 45 a 55 años, presentan síntomas que requieren iniciar el tratamiento inmediatamente antes de la menopausia o en los primeros 12 a 24 meses que siguen a ésta y la terapia suele mantenerse durante 1 a 3 años.

Enfermedad cardiovascular

El objetivo principal de los trabajos de la WHI fue determinar si la TRH realmente se asocia con un efecto cardioprotector, tal como lo sugirieron varios estudios de observación, entre ellos, el Nurses Health Study, que mostró una reducción del 40% a 50% en este riesgo entre las mujeres tratadas con estrógenos o con estrógenos más progestinas.

En este contexto, las características de las pacientes tratadas revisten una importancia decisiva. De hecho, los estudios de observación incluyeron mujeres tratadas con TRH para aliviar los síntomas climatéricos y, en general, con bajo riesgo cardiovascular. Por el contrario, los trabajos de la WHI abarcaron sujetos con varios factores de riesgo cardiovascular, entre ellos, edad, IMC, tabaquismo e hipertensión. Por ende, estas mujeres tenían riesgo cardiovascular mucho más alto que las participantes incluidas en los trabajos de observación. Por su parte, los estudios experimentales en monas alimentadas con una dieta aterogénica mostraron que la TRH iniciada en el momento de la ooforectomía se asoció con protección considerable contra la aparición de lesiones ateroscleróticas; en cambio, la terapia que se demora 2 años no evita la progresión hacia la aterosclerosis. Se considera que, en monas, un intervalo de 2 años equivale a 7 años en las mujeres. Por ende, si la TRH se comienza más de 7 a 10 años después de la desaparición de las menstruaciones es muy poco probable que ejerza un efecto cardioprotector, una observación que quedó confirmada en la WHI. De hecho, en el grupo de TRH combinada, el hazard ratio (HR) de enfermedad cardiovascular en las mujeres con menos de 10 años de menopausia fue de 0.89, mientras que en las pacientes con más de 20 años de posmenopausia, éste fue de 1.71. Por lo tanto, es posible que las diferencias entre los resultados de los trabajos de la WHI y los datos de estudios de observación obedezcan a las diferencias en el tiempo desde la pérdida de la función ovárica. En otras palabras, añade el autor, la TRH que se inicia en el transcurso de los 7 a los 10 años que siguen a la menopausia podría ser cardioprotectora, mientras que la que se comienza más tardíamente podría asociarse con evolución desfavorable desde el punto de vista cardiovascular, tal como se registró en la WHI. Estos hallazgos motivaron el concepto de la «ventana de oportunidad», en la que es esperable que la TRH sea beneficiosa. Pasado este período, el beneficio se perdería o se invertiría. Por lo tanto, agrega el experto, puede concluirse que, en términos de enfermedad cardiovascular, los riesgos estimados en la WHI no son relevantes para el tratamiento de la menopausia. Además, la TRH podría considerarse una estrategia útil para la prevención cardiovascular en mujeres perimenopáusicas con alto riesgo cardiovascular.

Cáncer de mama

El riesgo de cáncer de mama en relación con la TRH fue el segundo punto que se analizó en la WHI. El riesgo absoluto de este tipo de cáncer, en las participantes de la WHI, fue más alto que el registrado en las mujeres perimenopáusicas de acuerdo con la edad, el IMC y la posibilidad de TRH previa. Por ejemplo, no se constató aumento del riesgo en las mujeres que no habían utilizado TRH con anterioridad (HR: 1.06) Por el contrario, el HR en pacientes tratadas con anterioridad (26%) fue de 1.96 (un valor que, no obstante, podría no ser del todo real). En conjunto, el grupo de TRH combinada de la WHI confirmó el riesgo de cáncer de mama, aunque su estimación sería especialmente relevante para las mujeres que reciben TRH combinada durante largos períodos; en cambio, no sería aplicable a las pacientes tratadas por menos tiempo.

Los hallazgos en mujeres que sólo recibieron EEC fueron muy diferentes: se observó un descenso del riesgo en comparación con placebo (HR: 0.77), lo que representa una disminución del riesgo de 23%. El Nurses Health Study reveló los mismos resultados en mujeres que únicamente recibieron estrógenos; el riesgo sólo se elevó en las pacientes tratadas al menos durante 15 años. Por su parte, un estudio reciente de Finlandia sugirió que el riesgo se incrementa después del tratamiento por vía oral o transdérmica con estradiol durante más de 5 años. En conclusión, la información en conjunto parece indicar que, en mujeres histerectomizadas, la terapia prolongada con estrógenos (5 años y, tal vez, también 15 años) es segura.

Tromboembolismo venoso

Se aplican las mismas consideraciones que las comentadas en relación con el riesgo cardiovascular. En pacientes tratadas con terapia combinada continua se verificó una duplicación del riesgo de tromboembolismo venoso (HR: 2.11). El riesgo fue semejante para la trombosis venosa profunda y el embolismo pulmonar. En pacientes que sólo recibieron estrógenos, el HR fue de 1.33 (no significativo). Algunos datos posteriores permitieron concluir que el aumento precoz del riesgo de tromboembolismo se produce en las pacientes tratadas con estrógenos, en particular en el transcurso de los 2 primeros años de terapia; sin embargo, el aumento del riesgo fue inferior al registrado en las mujeres con terapia hormonal combinada continua. Debe destacarse que no se observaron interacciones significativas entre el uso de estrógenos y la edad, el IMC u otros factores de riesgo de tromboembolismo. En conjunto, la información indica que la enfermedad tromboembólica venosa representa un riesgo asociado con la TRH; empero, el riesgo es más bajo con los estrógenos que con la terapia combinada continua.

Accidente cerebrovascular

Los EEC en dosis de 0.625 mg se asocian con aumento no significativo del riesgo de accidente cerebrovascular (ACV). El HR fue de 1.39 en las pacientes tratadas sólo con estrógenos y de 1.41 en el grupo de terapia combinada (no significativos). El riesgo de ACV no aumentó significativamente en las mujeres histerectomizadas de 50 a 59 años. Cabe mencionar que en el Nurses Health Study, las pacientes que recibieron dosis más bajas de estrógenos (0.3 mg por día), en realidad, presentaron menor riesgo de ACV. Aunque esta última observación debe ser confirmada, en general los resultados de los estudios sugieren que la TRH convencional podría asociarse sólo con un incremento leve del riesgo de ACV.

Declinación cognitiva y demencia por enfermedad de Alzheimer

Existe discusión respecto del efecto de la TRH sobre la enfermedad de Alzheimer (EA). Un subestudio de la WHI abarcó pacientes de más de 65 años, con un promedio de 72 años. La TRH en dosis convencionales sólo elevó ligeramente el riesgo de EA; el efecto se registró en mujeres que recibieron EEC o terapia combinada. Por el contrario, varios estudios de observación sugirieron que las mujeres tratadas durante largos períodos después de la menopausia muestran una reducción importante del riesgo de EA. Por lo tanto, tal como sucede en términos de ACV, todo parece indicar que la TRH de inicio temprano y durante largos períodos podría ejercer un efecto protector contra la EA. Por el contrario, el comienzo muchos años después de la menopausia no se asociaría con ningún beneficio y podría ejercer un efecto desfavorable. Asimismo, es poco probable que la TRH convencional empleada durante 3 a 5 años se asocie con un efecto sustancial sobre la EA.

Conclusiones

En opinión del autor, los datos de los trabajos clínicos controlados de la WHI son poco aplicables al tratamiento convencional de la menopausia. De hecho, el riesgo que se observó en relación con la enfermedad cardiovascular y la declinación cognitiva no se produce en las mujeres perimenopáusicas tratadas con TRH; el riesgo de cáncer de mama en las mujeres que reciben TRH durante menos de 5 años no es relevante, mientras que el riesgo de enfermedad tromboembólica parece elevarse ligeramente. El efecto de la TRH sobre el riesgo de ACV todavía merece mayor análisis.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología