Resultados de las Técnicas de Reproducción Asistida con el Aumento de la Edad de las Mujeres

• AUTOR: Ng EH, Ho PC
• TITULO ORIGINAL: Ageing and ART: A Waste of Time and Money?
• CITA: Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology 21(1):5-20, Feb 2007

 

Introducción

En muchos países, cada vez más las mujeres retrasan la maternidad hasta la cuarta década de la vida. Algunas la posponen porque piensan que las técnicas de reproducción asistida (TRA) son eficaces, independientemente de la edad, y que pueden compensar la declinación natural de la fecundidad. En condiciones naturales, el 75% de las mujeres que intentan concebir a los 30 años lograrán el embarazo dentro de 1 año, en comparación con el 66% a los 35 años y el 44% a los 40 años. Dentro de los 4 años, las tasas de éxito serán del 91%, 84% y 64%, respectivamente. Se estima que las TRA compensan sólo la mitad de los nacimientos perdidos por posponer la maternidad entre los 30 a 35 años y menos del 30% por hacerlo entre los 35 a 40 años. Algunos investigadores consideran las TRA una pérdida de tiempo y de dinero en las mujeres de mayor edad debido a la escasa eficacia. En este artículo se analizó el efecto de la edad sobre la tasa de embarazos con las TRA y las opciones disponibles para mejorar los resultados reproductivos.

Mecanismos de la edad reproductiva

La disminución en la fecundidad con la edad de la mujer se debe principalmente a la reducción del número de ovocitos después del nacimiento. A las 20 semanas de gestación hay 6-7 millones de ovocitos, 1-2 millones en el momento de nacer, alrededor de 250 000 en la menarca, 25 000 a los 37 años y sólo unos cientos o miles al final de la vida reproductiva. El número total de ovocitos declina biexponencialmente con la edad y la pérdida de los folículos se acelera alrededor de los 37-38 años. La pérdida progresiva de los ovocitos desde la vida fetal hasta la menopausia es un proceso normal. Las influencias genéticas constituyen los determinantes principales de la menopausia natural, aunque los factores ambientales pueden cumplir algún papel en la senescencia gonadal. Se demostraron alteraciones en el control endocrino con la edad en las mujeres. Los factores uterinos relacionados con la edad pueden cumplir un papel en la declinación de la fecundidad con el aumento de ésta. Las tasas de implantación, embarazo y parto de ovocitos donados permanecen sin cambios desde los 25 hasta los 48 años, cuando comienzan a disminuir, descenso que es más acentuado a partir de los 50 años.

Efectos de la edad sobre los resultados reproductivos en las mujeres sanas

Las probabilidades de las mujeres para dar a luz a un bebé sano dependen de su tasa de fecundidad, el riesgo de abortos espontáneos, la probabilidad de anomalías cromosómicas y las complicaciones obstétricas. Todos estos factores dependen significativamente de la edad.

La tasa de fecundidad permanece bastante estable hasta fines de la tercera década de la vida y luego comienza a declinar en forma sustancial: es de más de 400 embarazos por 1 000 mujeres por año a los 30 años y se reduce a sólo 100 embarazos por 1 000 mujeres por año a los 45 años. La fecundidad como función de la edad materna también se demostró en un programa de inseminación en el cual la causa de esterilidad se relacionó con factores masculinos y la mujer fue considerada sana. Las tasas de embarazo a 1 año disminuyeron del 74% en las mujeres menores de 30 años a 61.5% en aquellas de entre 31-35 años y al 55.8% en aquellas de entre 36-41 años.

Hay un riesgo creciente de abortos espontáneos con la edad materna: del 8.9% en las mujeres entre 20-24 años y ascendió a 74.7% en las de 45 años o mayores.

El riesgo de anomalías cromosómicas aumenta con la edad materna como resultado del deterioro en la calidad de los ovocitos, lo cual también explica la alta tasa de abortos espontáneos.

Las complicaciones asociadas con el embarazo aumentan con la edad. Las mujeres de 40 años o mayores tienen mayor riesgo de cesárea (61%) que las nulíparas de entre 20-29 años (35%). Las complicaciones neonatales también se incrementan con la edad materna, con un 50% de incremento en el riesgo de asfixia neonatal, 40-80% de aumento en la restricción del crecimiento intrauterino y 70-100% de incremento en el riesgo de hemorragia intraventricular en comparación con un grupo control. A pesar de estas complicaciones neonatales, no hubo un incremento significativo en las muertes fetales o neonatales en las nulíparas de 40 años o más.

Efectos de la edad sobre la tasa de embarazos en la reproducción asistida

La inseminación intrauterina (IIU) con semen de la pareja junto con estimulación ovárica se ofrece como la primera línea del tratamiento en las mujeres con trompas de Falopio permeables. La edad de la mujer es un factor determinante de resultados adversos con la IIU y el que más afecta los tratamientos de fertilización in vitro (FIV).

Los resultados de diversos estudios indicaron que la IIU con estimulación ovárica no debe ofrecerse a mujeres de 43 años o más y la FIV a aquellas de 45 años o mayores debido a las bajas tasas de embarazo y de recién nacidos vivos.

Predicción de la respuesta ovárica

Las mujeres con una mejor respuesta ovárica tuvieron tasas más altas de embarazos. Hay diferentes parámetros hormonales y ecográficos conocidos como marcadores de reserva ovárica utilizados en las TRA para predecir la respuesta ovárica a las gonadotrofinas. La evaluación de la reserva ovárica también puede ser útil para asesorar a las mujeres más jóvenes acerca de su fecundidad y programar un embarazo.

El nivel inicial de hormona foliculoestimulante (FSH) es un mejor factor predictivo de respuesta ovárica que la edad de la mujer. Sin embargo, los niveles iniciales de FSH pueden variar de un ciclo a otro y los valores de punto de corte varían entre 10 a 25 UI/l, lo cual puede llevar a resultados variables en la predicción de esa respuesta. La hormona sérica antimülleriana parece ser un marcador promisorio temprano de la reserva ovárica debido a que se correlaciona fuertemente con el recuento folicular antral (RFA) por ecografía y es un factor predictivo de estimulación ovárica en el tratamiento de FIV. Hay debates acerca de si la inhibina B es un marcador útil de reserva ovárica.

En cuanto a los parámetros ecográficos, se encontró que el volumen total del ovario y el volumen del ovario más pequeño fueron variables significativas para predecir los niveles pico de estradiol y el número de ovocitos y embriones. El volumen ovárico total fue un factor predictivo de cancelación del ciclo, mientras que el volumen del ovario más pequeño lo fue de embarazo clínico. El volumen medio ovárico antes de la estimulación fue predictivo de mala respuesta ovárica. La significación del RFA se evaluó extensamente en mujeres infértiles sometidas a tratamientos de FIV. Un estudio prospectivo de 128 pacientes infértiles sometidas al primer ciclo de FIV con un régimen estándar de estimulación ovárica demostró que el RFA logrado tuvo el mejor valor predictivo, seguido de las concentraciones séricas de FSH en la fase folicular temprana, el índice de masa corporal y la edad. Se espera que las pacientes con RFA < 5 tengan una mala respuesta ovárica. El RFA se correlacionó mejor con la edad de las mujeres fértiles sanas. La media de la velocidad del flujo sanguíneo sistólico pico de los vasos ováricos antes o después de la regulación hipofisaria por disminución (downregulation) se correlacionó en forma significativa con la respuesta ovárica. La ecografía en 3 dimensiones con Doppler mostró que el flujo sanguíneo estromal ovárico fue significativamente inferior en las mujeres fértiles de 41 años o más.

Opciones para mejorar los resultados reproductivos en mujeres de mayor edad

Las mujeres de mayor edad tienen riesgo de mala respuesta ovárica, que se asocia con bajas tasas de embarazo. A fin de mejorar la respuesta ovárica o las tasas de embarazo, se intentaron diferentes protocolos de estimulación, como el uso adyuvante de hormona de crecimiento, el aumento en la dosis de gonadotrofinas, la reducción en la dosis estándar del agonista de la GnRH, el cese del uso de agonistas de la GnRH después de la estimulación ovárica, el agregado de antagonistas de la GnRH o el uso de incubación asistida, pero su eficacia no se ha comprobado o es muy limitada.

El diagnóstico genético preimplantación (DGP) utiliza las técnicas de biología molecular para seleccionar embriones genéticamente normales antes de la transferencia a la cavidad uterina durante un ciclo de FIV. Se aplicó a mujeres de mayor edad sometidas a FIV, pero su papel es discutible. El análisis para la pesquisa de aneuploidía se realizó con hibridación in situ con fluorescencia (FISH). Una reseña de la base de datos Cochrane que combinó 2 ensayos aleatorizados concluyó que el DGP en la edad materna avanzada no mostró diferencias en las tasas de nacidos vivos y de embarazos en curso. Es necesaria la realización de estudios controlados y aleatorizados, pero hasta que se lleven a cabo, el DGP para la detección de aneuploidía no debe emplearse de rutina.

Si bien la técnica de transferencia citoplasmática no involucra la transferencia de ADN nuclear, la descendencia es el receptor de 2 genomas de ADN mitocondrial a partir de la madre y del donante. Las consecuencias de combinar 2 ADN mitocondriales se desconoce. Como la transferencia citoplasmática se realizó en un número muy limitado de casos, todavía se considera experimental y no puede recomendarse para el uso clínico habitual.

La criopreservación de embriones produjo tasas de embarazo del 16-25% por transferencia de 2 o 3 embriones congelados. Esta técnica involucra la recolección de múltiples ovocitos maduros y FIV con el semen de la pareja. La criopreservación de los ovocitos es una alternativa para mujeres solas, pero es menos eficaz. La tasa de supervivencia del ovocito durante el proceso de descongelamiento es del 37% y la de embarazo, de sólo el 2-3% por ovocito descongelado. Esta técnica debe considerarse experimental debido a la limitada experiencia y la falta de datos de seguimiento a largo plazo.

La criopreservación de tejido ovárico se ofreció a las pacientes con cáncer antes de la quimioterapia o radioterapia y el tejido ovárico puede obtenerse por laparotomía o laparoscopia. Esta estrategia es más interesante que la criopreservación de ovocitos, ya que el tejido ovárico contiene miles de ovocitos inmaduros más pequeños y resistentes a la lesión por frío. La viabilidad de los ovocitos está limitada por los métodos de criopreservación y el daño isquémico que se produce luego del congelamiento y el trasplante. La función ovárica cíclica puede restaurarse luego del autotrasplante ortotópico.

La criopreservación de embriones es una estrategia razonable como medida preventiva en las mujeres que desean diferir su maternidad, ya que tiene una tasa razonable de eficacia. Tanto la criopreservación de ovocitos como la de tejido ovárico se consideran técnicas experimentales y no deben recomendarse en forma sistemática.

Donación de ovocitos

Probablemente es la opción más eficaz en las mujeres con reserva ovárica reducida por la edad. Las tasas de implantación y de embarazo luego de la donación son comparables o aun mayores que las de las mujeres más jóvenes sometidas a tratamientos de FIV con sus propios ovocitos. Las tasas de embarazo se relacionan inversamente con la edad de las donantes.

Conclusión

La fecundidad se reduce de manera notoria con el aumento de la edad materna debido a la disminución del número de ovocitos luego del nacimiento. Las TRA no pueden compensar por completo la disminución natural de la fecundidad que se produce con el tiempo. Las pacientes deben asesorarse en cuanto a los costos y las probabilidades de eficacia con las TRA a medida que avanza la edad. No deben ofrecerse las técnicas de IIU y de FIV en mujeres ≥ 43 años y ≥ 45 años, respectivamente, debido a las bajas tasas de embarazos y de nacidos vivos. La predicción de la respuesta ovárica antes de la FIV es útil en el asesoramiento de las pacientes sobre la posibilidad de eficacia. La donación de ovocitos es la opción más eficaz en las mujeres de mayor edad, sobre todo en aquellas con reserva ovárica reducida.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología