Analizan los Eventos Adversos Graves Asociados con el Uso de Bisfosfonatos para el Tratamiento de la Osteoporosis

• AUTOR: Strampel W, Emkey R y Civitelli R
• TITULO ORIGINAL: Safety Considerations with Bisphosphonates for the Treatment of Osteoporosis
• CITA: Drug Safety 30(9):755-763, 2007

 

Introducción

Los bisfosfonatos son los fármacos indicados con mayor frecuencia para el tratamiento de la osteoporosis (OP). Si bien la información científica obtenida hasta el momento asegura un adecuado perfil de seguridad, su uso se ha asociado con numerosos eventos relacionados con la escasa tolerancia.

La presente revisión ofrece un análisis de los aspectos de la seguridad asociados con el uso de bisfosfonatos y describe la aparición de eventos adversos como toxicidad renal, enfermedades similares a la influenza y osteonecrosis mandibular; también analiza los efectos potenciales de estos factores en la adhesión o no al tratamiento.

En diferentes ensayos clínicos, los eventos adversos gastrointestinales como la esofagitis o las úlceras esofágicas han sido descritos con frecuencias similares en el grupo placebo y en el de tratamiento; sin embargo, en los estudios posteriores a la comercialización, los eventos adversos han sido objeto de preocupación. En alguno de los informes se sugirió que la reducción en la frecuencia de administración por vía oral de los bisfosfonatos podría mejorar la tolerancia gastrointestinal; así, la administración de bisfosfonatos por vía intravenosa (IV) ofrece una alternativa de tratamiento para los pacientes con OP.

Los bisfosfonatos que contienen nitrógeno, como el alendronato, risedronato e ibandronato, son altamente eficaces y el tratamiento actual de primera línea sugerido para la OP de la posmenopausia; a la vez, ha sido asociado con mejoría clínica e incremento en la densidad mineral ósea, reducción en los marcadores de remoción ósea y del riesgo de fracturas.

El mecanismo de acción de los bisfosfonatos a nivel de los osteoclastos se produce a través de la interrupción e inhibición de los diferentes procesos celulares y, en el caso de los bisfosfonatos sin contenido de nitrógeno, el mecanismo es diferente.

En Europa, Japón y los EE.UU., la OP afecta aproximadamente a 75 millones de mujeres y varones, mientras que en la posmenopausia se presenta en aproximadamente 55% de mujeres de los EE.UU. con edades mayores de 50 años, lo que representa un problema importante debido al envejecimiento de la población, con el consiguiente riesgo y consecuencias para la salud pública. La OP de la posmenopausia es una afección crónica que, por lo tanto, requiere de un tratamiento seguro y conveniente en el largo plazo.

Las especificaciones para la administración del bisfosfonato por vía oral establecen que sea ingerido con el estómago vacío, sin otros fármacos concomitantes, con agua sin gas y que el paciente permanezca en una postura erecta hasta 1 hora después de administrada la droga; aproximadamente un cuarto de los pacientes no logra la adhesión a estas indicaciones. En el caso de que esta medicación no sea suministrada según las indicaciones, el riesgo existente se relaciona con la aparición de efectos adversos en el tracto gastrointestinal superior y, a la vez, la consiguiente mayor posibilidad de abandono. La falta de adhesión al tratamiento participa como factor coadyuvante en aproximadamente el 16% de las fracturas óseas y en el 14% de los costos hospitalarios, que se tornan más elevados cuando se compara con los resultados en pacientes que aceptan bien el tratamiento.

La evaluación del risedronato y el alendronato en ensayos clínicos no mostró problemas específicos relacionados con eventos adversos y los abandonos del estudio debidos a éstos fueron similares a los del grupo placebo. Sin embargo, los estudios posteriores a la comercialización, realizados en la práctica diaria, han sido objeto de preocupación por la posibilidad de aparición de eventos adversos en sujetos que están fuera de los cuidados que se ofrecen en el escenario de un ensayo controlado y, por consiguiente, la limitación de los riesgos potenciales representa una estrategia adecuada a fin de promover la adhesión y la eficacia del tratamiento contra la OP.

Si bien el uso de medicación por vía oral puede ser eficaz y segura para el tratamiento de la OP en las mujeres posmenopáusicas, la vía endovenosa puede mejorar la adhesión al tratamiento al ofrecer una vía alternativa en aquellas que pueden tener dificultades con los horarios estrictos que requiere el uso de este tipo de medicación, así como con la autoadministración. A este fin, los bisfosfonatos para administración endovenosa han sido aprobados recientemente por la Food and Drug Administration (FDA), luego de los hallazgos obtenidos en diferentes ensayos clínicos; sin embargo, como ya fue señalado, existen preocupaciones relativas a la aparición potencial de efectos adversos como enfermedad símil influenza, toxicidad renal y osteonecrosis mandibular.

El presente estudio de revisión ofrece un análisis y registro de la seguridad y la tolerancia relacionada con el uso de bisfosfonatos con contenido de nitrógeno suministrados por vía oral e intravenosa para el tratamiento de pacientes con OP de la posmenopausia.

Búsqueda bibliográfica: metodología

A los fines de realización del presente trabajo se efectuó una búsqueda bibliográfica en PubMed en noviembre de 2004, sin límites respecto de la fecha de la publicación; las palabras clave incluyeron los términos «bisfosfonatos con nitrógeno», «alendronato», «risedronato», «osteoporosis», «eventos adversos», intolerancia gastrointestinal», «toxicidad renal», entre otros; sólo fueron consultados los artículos en idioma inglés y las fuentes obtenidas de sitios web de acceso público o comercial.

Tolerancia a nivel del tracto gastrointestinal superior

El alendronato, disponible para su administración por vía oral desde septiembre 1995, ha demostrado el mayor grado de eficacia y seguridad. Un detallado análisis posterior a la comercialización efectuado en pacientes que recibían diariamente alendronato, entre septiembre de 1995 a marzo de 1996, identificó un número considerable de casos de esofagitis debidos a la droga; la endoscopia reveló que la causa era de origen químico y el cese del tratamiento con alendronato, en combinación con la terapia para la esofagitis, en la mayoría de los casos se asoció con la recuperación. En el caso de medicación por vía oral, si las tabletas no eran administradas adecuadamente, la permanencia en contacto con la mucosa esofágica podía ser responsable de esa inflamación.

Toxicidad renal

La administración por vía endovenosa de bisfosfonatos representa la indicación en el tratamiento de las hipercalcemias en el cáncer avanzado para la prevención de las metástasis óseas. El suministro de los primeros bisfosfonatos que requieren su administración en dosis más elevadas y los de última generación en esta población han estado asociados con insuficiencia renal aguda.

La indicación en pacientes con enfermedad ósea con metástasis de ibandronato por vía IV en una inyección de 2 mg en bolo o en infusión de 6 mg durante 1 hora no demostró evidencia de toxicidad renal y presentó un perfil de seguridad similar al del placebo. En otro estudio que incluyó 312 pacientes con trastornos óseos y metástasis se verificó baja incidencia de eventos adversos renales graves con el uso de ibandronato por vía endovenosa y control con placebo, y ninguno de ellos causó el abandono o retiro del ensayo.

Enfermedad símil influenza

Este término abarca una serie de manifestaciones que incluyen fatiga, fiebre, escalofríos, mialgias y artralgias y, en general, hace referencia a una reacción aguda. En general, los síntomas mencionados se asociaron con la administración de bisfosfonatos por vía endovenosa, pero también aparecieron con el suministro de estos agentes por vía oral. Estos síntomas fueron transitorios y autolimitados, con una duración aproximada de 1-3 días y, en general, no recurrieron luego de la siguiente indicación de tratamiento. El mecanismo de aparición de las reacciones de fase aguda asociadas con el uso de bisfosfonatos con nitrógeno pareció estar relacionado con la inducción de la producción de citoquinas inflamatorias.

Osteonecrosis de la mandíbula

La osteonecrosis o necrosis avascular y su génesis, en general, es poco entendida pero se caracteriza por necrosis del hueso que resulta en el colapso de la estructura ósea, pérdida de sostén y dolor; si bien la causa más frecuente de necrosis es el traumatismo, ésta también se asocia con el uso de corticoesteroides, radioterapia, quimioterapia, lupus eritematoso sistémico y alcoholismo. La osteonecrosis es responsable de aproximadamente el 10% del total de los 500 000 reemplazos articulares que se realizan en los EE.UU. cada año; en particular, afecta a los hombres entre 30-60 años. Los primeros casos del denominado síndrome de osteonecrosis de la mandíbula fueron determinados en pacientes que recibían quimioterapia y pamidronato por vía endovenosa o ácido zoledrónico solo o en forma secuencial. Aun así, estos eventos fueron diferentes a los producidos a nivel de la cadera, ya que se presentaron como lesiones orales abiertas con exposición ósea e infecciones frecuentes. Si bien la mayoría se observó en pacientes en tratamiento con bisfosfonatos por vía endovenosa, un reducido número de individuos con cáncer y OP que utilizaron bisfosfonatos por vía oral, como alendronato y risendronato, experimentaron problemas de naturaleza similar. En el año 2005, un informe de la FDA de los EE.UU. añadió una recomendación y un alerta en los envases de bisfosfonatos, que se reproduce a continuación: «Los pacientes que presentan osteonecrosis mandibular mientras están en tratamiento con bisfosfonatos, deben recibir atención por parte de un cirujano bucal y la cirugía de piezas dentarias puede exacerbar el problema». La recomendación no es clara en los pacientes que requieren tratamientos odontológicos, y es el juicio clínico de cada médico el que debe orientar las acciones basadas en el radio riesgo-beneficio. Según las recomendaciones de la Academy of Oral Medicine, la mejor opción corresponde a las medidas preventivas que eviten la aparición de la osteonecrosis.

Seguridad y mortalidad a largo plazo

Con base en las décadas de experiencia en la utilización del alendronato, la seguridad a largo plazo del uso de bisfosfonatos con nitrógeno en pacientes con OP de la posmenopausia ha demostrado ser adecuada. Sin embargo, el perfil de seguridad del ácido zoledrónico puede ser diferente de otros bisfosfonatos, debido a que el mecanismo de supresión de la remodelación ósea aún no ha sido del todo dilucidado. Han surgido diferentes preocupaciones respecto de la excesiva supresión del recambio óseo con el consiguiente riesgo de un incremento en la susceptibilidad y las demoras en la cicatrización de las fracturas vertebrales. En un estudio retrospectivo de aproximadamente 8 000 pacientes que participaron de 3 ensayos clínicos con risedronato, no se observó diferencia alguna en la mortalidad con el tratamiento con risedronato en comparación con el grupo placebo para todas las causas cardiovasculares y los diferentes tipos de cáncer.

Conclusiones

Un estudio de OP recientemente publicado determinó que, con el objetivo de mejorar la adhesión a los tratamientos, existía la clara necesidad de simplificar y organizar las diferentes opciones de tratamiento considerando especialmente los efectos adversos. La seguridad y el perfil de tolerancia de los bisfosfonatos fue el adecuado y el uso a largo plazo no acarreó mayores riesgos de eventos adversos graves o defunciones. La intolerancia en el aparato gastrointestinal superior fue un evento adverso percibido comúnmente por los pacientes y los médicos, pero la estricta supervisión y adhesión a las recomendaciones permitió reducir al máximo esa posibilidad.

La elección del régimen de administración disponible para el tratamiento de la OP posmenopáusica, por vía oral o IV, permite mejorar los resultados al ofrecer soluciones individualizadas que incorporan la preferencia de las pacientes en las decisiones terapéuticas. En el caso de la opción de suministro de bisfosfonatos por vía endovenosa, los médicos y otros profesionales de la salud deben estar alertas acerca de la posibilidad de aparición de eventos adversos como la enfermedad símil influenza, insuficiencia renal u osteonecrosis de la mandíbula.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología