Comparación de la Eficacia de la Combinación de Citrato de Clomifeno + Hormona Folículo Estimulante Recombinante con Esta Hormona Sola en la Inducción de la Ovulación

• AUTOR: Altay M, Gelişen O, Haberal A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Comparison of a Novel Minimal Stimulation Protocol with Clomiphene Citrate Plus Recombinant Follicle-Stimulating Hormone to Recombinant Follicle-Stimulating Hormone Alone for Ovulation Induction: A Prospective Study
• CITA: Journal of the Turkish German Gynecological Association 8(4):397-401, Dic 2007
• MICRO: El presente estudio demostró que la utilización de la combinación de citrato de clomifeno más hormona folículo estimulante recombinante tiene una eficacia similar a esta hormona sola en la inducción de la ovulación, con una relación más favorable entre los costos y las ventajas.

Introducción

Los avances permanentes en medicina reproductiva han posibilitado la introducción de técnicas nuevas de fertilización asistida en mujeres con trastornos de la fertilidad. Durante las últimas décadas, el citrato de clomifeno (CC) asociado con la hormona folículo estimulante (FSH) ha sido utilizado ampliamente en la inducción de la ovulación. La administración de CC seguido de FSH se catalogó como protocolo de estimulación mínima.

El objetivo de este estudio prospectivo fue evaluar si el protocolo de estimulación mínima, compuesto por CC + FSH recombinante (FSH-R), tiene una eficacia y rentabilidad similar a la del protocolo convencional, que consiste en la utilización de FSH-R sola.

Materiales y métodos

Pacientes. Este estudio de tipo prospectivo comprendió una cohorte de 65 mujeres de entre 18 y 38 años (mediana de 29 años) con diagnóstico de infertilidad, que tenían indicación de inducción de la ovulación y habían sido atendidas en un centro de salud en la ciudad de Ankara, Turquía. Estas mujeres habían recibido al menos 3 ciclos de tratamiento con 50-100 mg de CC 1 año antes de iniciar el estudio y, a pesar de ello, no habían logrado el embarazo.

Los investigadores tuvieron en cuenta factores tales como las edades de ambos integrantes de la pareja, la duración del matrimonio, el tipo de trastorno de infertilidad y el tiempo de evolución de éste. Los valores séricos de FSH, de hormona luteinizante (LH) y de estradiol (E₂) fueron medidos en el día 3 del ciclo menstrual en todas las participantes. Por otro lado, a los cónyuges se los interrogó sobre la presencia de tabaquismo y se les realizó un análisis de semen completo.

Las participantes fueron distribuidas en forma aleatoria en 2 grupos: uno de ellos recibió la combinación CC + FSH-R (grupo en estudio, n = 34) y el otro recibió solamente FSH-R (grupo control, n = 31).

Los criterios de exclusión abarcaron endometriosis sin tratamiento, obstrucción tubaria bilateral, índice de masa corporal (IMC) mayor de 30 kg/m², enfermedades endocrinas, alteraciones en el análisis de semen (menos de 1 000 000 de espermatozoides móviles).

Inducción de la ovulación. El grupo en estudio realizó el tratamiento con CC desde el día 3 hasta el día 7 del ciclo, y continuó con FSH-R durante los días 5, 7 y 9. Por su parte, el grupo control recibió solamente FSH-R a partir del día 3 del ciclo. Se utilizaron dosis diarias de 100 mg de CC y de 75 UI de FSH-R.

Ambos grupos fueron evaluados con ecografías ginecológicas seriadas por vía transvaginal a partir del día 8 del ciclo, que fueron repetidas en forma diaria o en días alternados, según la progresión del crecimiento folicular. Las dosis fueron modificadas sobre la base de los hallazgos ecográficos en el grupo control. La falta de respuesta al tratamiento fue definida como la aparición de folículos de diámetro inferior a 10 mm y de valores de E₂ por debajo de 50 pg/ml en el día 12 del ciclo.

Cuando se alcanzó el crecimiento de 1 a 3 folículos con un diámetro mayor de 18 mm, a cada participante se le administró gonadotrofina coriónica humana (GCH) en dosis de 10 000 UI. El mismo día de la administración se midieron los valores séricos de FSH, LH y E₂, así como el grosor endometrial por ecografía ginecológica. Los valores de progesterona y de la subunidad beta de la GCH se midieron el día 22 del ciclo. Además, los investigadores documentaron si se había realizado inseminación intrauterina (IIU) y si se había producido algún caso de síndrome de hiperestimulación ovárica (SIHO). La IIU se realizó una vez que transcurrieron 36 horas de la administración de GCH.

El diagnóstico de embarazo se realizó por dosaje de β-GCH en sangre y visualización del saco gestacional por ecografía.

Análisis estadístico. El grupo en estudio y el grupo control se compararon según la duración del tratamiento, la respuesta ovárica a la administración de GCH, el número de folículos de diámetro superior a 10 mm en el día 12 del ciclo, el máximo valor de E₂ alcanzado con la administración de GCH, el día del ciclo en que se realizó la IIU, las dosis totales de gonadotrofinas utilizadas y los costos del tratamiento después de un ciclo de estimulación.

Se utilizaron las pruebas de χ² y de ANOVA en los casos que correspondiera. Un valor de p menor de 0.05 fue considerado significativo desde el punto de vista estadístico.

Resultados

Las características demográficas y ginecológicas fueron similares en ambos grupos. En el grupo en estudio, 26 mujeres tenían diagnóstico de infertilidad primaria (76.5%) y 8 de infertilidad secundaria (23.5%). En el grupo control, por su parte, los valores fueron 21 para infertilidad primaria (67.7%) y 10 para infertilidad secundaria (32.3%). No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos con respecto al tipo de infertilidad (χ², p = 0.30).

Del total de participantes que fueron tratadas con CC + FSH-R, 20 de ellas tenían anovulación (58.82%), 6 presentaban infertilidad por causa tubaria unilateral (17.65%), 4 tenían infertilidad de causa desconocida (11.76%) y 4, subfertilidad relacionada con causas tanto masculinas como femeninas (11.76%). En las mujeres tratadas con FSH-R sola, las cifras fueron 22 para anovulación (70.96%), 3 para infertilidad por causa tubaria unilateral (9.67%), 1 para infertilidad de causa desconocida (3.22%) y 4 para subfertilidad relacionada con causas tanto masculinas como femeninas (12.90%). Ambos grupos presentaron valores similares en el análisis estadístico (χ², p = 0.43).

La comparación entre ambos protocolos fue llevada a cabo según las edades de los miembros de la pareja, la duración del matrimonio, el tiempo de evolución del trastorno de infertilidad, el IMC, los niveles hormonales en el día 3 del ciclo, la cantidad diaria de cigarrillos consumidos por los cónyuges de las participantes y los resultados del análisis de semen. No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos con respecto a estos parámetros excepto en la concentración de espermatozoides en el líquido seminal, que fue superior en el grupo control (ANOVA, p mayor de 0.05).

El análisis de eficacia se basó en la duración de los tratamientos comparados, el número de folículos maduros obtenidos el día de la administración de GCH, el número de folículos de diámetro mayor de 10 mm obtenidos el día 12 del ciclo, los picos de E₂ el día de la administración de GCH, el día del ciclo en que se realizó la IIU, las dosis totales de gonadotrofinas utilizadas y en los costos de los tratamientos.

La duración del tratamiento en el grupo en estudio fue de 6 días, mientras que fue de 10 ± 4.86 días en el grupo control. Esta diferencia fue estadísticamente significativa (ANOVA, p menor de 0.001).

La IIU fue instaurada en 28 participantes del total que recibió CC + FSH-R (82.35%) y en 24 del total que recibió FSH-R (77.42%). La utilización de este método de fertilización asistida fue similar entre ambos grupos (χ², p = 0.61), así como el día del ciclo en que se utilizó (ANOVA, p = 0.20).

Las dosis totales de gonadotrofinas aplicadas fueron 225 UI de FSH-R en el grupo en estudio y 805.64 IU ± 515 en el grupo control, diferencia que fue significativa desde el punto de vista estadístico (ANOVA, p menor de 0.001).

Debido a que la administración de CC resultó ser económica y a que no hubo discordancias entre el número de pacientes en las que se instauró la IIU, el costo del tratamiento fue determinado por la dosis de gonadotrofinas utilizadas.

El ciclo de estimulación fue suspendido en 2 participantes, una en el grupo en estudio (2.94%) y otra en el grupo control (3.22%), ya que no se alcanzaron folículos de diámetro mayor de 10 mm en el día 12 del ciclo.

No se registraron casos de SIHO moderado o grave en ninguno de los 2 grupos. Un total de 6 mujeres en el grupo tratado con el protocolo de estimulación mínima (17.6%) y 3 en el grupo que recibió el protocolo convencional (9.7%) presentaron SIHO de intensidad leve, sin diferencias significativas entre ambos (χ², p = 0.28).

Se produjeron 3 embarazos en el grupo en estudio (8.8%) y 2 en el control (6.5%). Sin embargo, uno de los embarazos en el grupo en estudio culminó en un aborto espontáneo a las 8 semanas. Las tasas de embarazo fueron concordantes en ambos grupos (χ², p = 0.77), a pesar de que la concentración de espermatozoides y el grosor endometrial fueron inferiores en el grupo de estudio.

Discusión

Los investigadores afirman que el CC seguido de FSH-R como parte de un protocolo de estimulación mínima resultó en tasas de ovulación y de embarazo similares a las obtenidas con la administración de FSH-R sola. Este protocolo permitió una reducción notable en la concentración de gonadotrofinas, lo que contribuyó a disminuir la duración y el costo de la inducción de la ovulación en técnicas distintas a la fertilización in vitro.

Aunque la duración del tratamiento en el grupo que recibió el protocolo de estimulación mínima fue menor que la del grupo tratado con el protocolo convencional, la IIU fue aplicada el mismo día del ciclo en ambos.

Uno de los mayores riesgos relacionados con el uso de CC para la inducción de la ovulación es su efecto antiestrogénico. Diversos estudios previos han informado que, aunque el CC es eficaz en el 90% de los casos, el número de embarazos logrados es menor que el esperado. Por otra parte, los efectos antiestrogénicos del CC se han asociado con el intervalo de administración. Algunos autores señalan que las dosis administradas en el día 1 del ciclo menstrual incrementan las tasas de embarazo en mayor medida que aquellas administradas en el día 5. En este estudio, el tratamiento con CC comenzó el día 3 del ciclo menstrual y, con el protocolo de estimulación mínima, los investigadores lograron resultados similares a los obtenidos con el protocolo convencional. Esto puede explicarse por la administración más temprana de CC y el agregado de FSH-R. Con esta combinación, los niveles de E₂ fueron superiores a los del grupo control y se observaron más casos de SIHO de gravedad leve, pero estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. Sin embargo, el mayor nivel de E₂ puede atribuirse al agregado de FSH-R.

La relación entre los costos y las ventajas, factor crucial al momento de elegir un protocolo de tratamiento, fue similar en ambos grupos.

En conclusión, los investigadores consideran que la combinación de CC + FSH-R para la inducción de la ovulación, en técnicas distintas de la fertilización in vitro, es tan eficaz como la utilización de FSH-R sola y parece tener menor costo para el paciente y la institución. Sin embargo, aclaran que se requiere un estudio con un mayor número de pacientes para confirmar estos hallazgos.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología