La Evaluación de los Beneficios de la Vacuna con Partículas L1 del Virus del Papiloma Humano 16/18

• CITA:JAMA 298(7):743-753, Ago 2007
• AUTOR:Hildesheim A, Herrero R, Lowy DR y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Effect of Human Papillomavirus 16/18 L1 Viruslike Particle Vaccine among Young Women with Preexisting Infection: A Randomized Trial
• MICRO: En las mujeres con estudio de ADN positivo para el virus del papiloma humano, la vacunación no mejoró el clearance viral y no debe ser utilizada para prevenir las infecciones por serotipos prevalentes.

Introducción

En la actualidad, se evalúan distintas vacunas contra el cáncer de cuello uterino producido por el virus del papiloma humano (HPV) que contienen partículas proteicas virales L1.

La primera, llamada gardasil^®, es una vacuna tetravalente que contiene partículas de los serotipos de HPV-16 y 18 y también de los serotipos de HPV 6 y 11 que no están involucrados en la patogénesis del cáncer de cuello uterino, sino que están asociados con las verrugas genitales benignas. El uso de esta vacuna ha sido aprobado en mujeres de 9 a 26 años en EE.UU. y otros países.

La segunda, llamada cervarix^®, es una vacuna bivalente que sólo contiene partículas de los HPV-16 y 18 y que, hasta ahora, ha sido aprobada únicamente en Australia. Esta vacuna brindaría protección contra los HPV relacionados filogenéticamente con los tipos 16 y 18, así como con los tipos 31 y 45.

Ambas vacunas demostraron ser eficaces contra los virus que contienen en su formulación. La protección contra la infección inicial estaría mediada por los anticuerpos generados por la vacuna. Este hecho es apoyado por la observación de niveles aumentados de anticuerpos sistémicos y en el tracto genital, luego de la vacunación. En un estudio se ha demostrado que la vacunación contra el HPV induce una respuesta inmunitaria de tipo celular, a pesar del concepto de que los anticuerpos no están involucrados en la defensa de infecciones intracelulares. Esta respuesta mediada por células podría proporcionar beneficios entre las mujeres ya infectadas, al dirigir las vacunas contra un determinado blanco antigénico. No está claro si este tipo de vacunas que contienen proteínas virales tendrían un efecto curativo potencial entre las mujeres infectadas. Esto se debe a que la infección por el HPV depende del genoma viral presente en las células epiteliales basales, que dan origen a los estratos celulares superiores, y a que la proteína L1 se expresa sólo en estas capas. Los resultados obtenidos a partir de ensayos en animales no apoyan tales efectos terapéuticos, aunque no existen datos publicados en seres humanos que contradigan de manera directa esta posibilidad.

La mayoría de las infecciones producidas por cualquiera de los distintos serotipos del HPV se resuelven de manera espontánea entre los 6 meses y los 2 años. El riesgo de progresión a enfermedad in situ o a cáncer invasivo es mayor entre las mujeres con infecciones persistentes que se prolongan más allá de este período.

Estas vacunas serían de gran utilidad para aquellas mujeres que presentan una prueba de HPV positiva, ya que les permitiría no tener que esperar la remisión espontánea o someterse a los distintos tratamientos ablativos o de exéresis de las zonas cervicales afectadas.

El presente estudio evaluó el efecto de la vacunación sobre la tasa de prevalencia de la infección a partir de una investigación clínica aleatorizada realizada en Costa Rica, con el objetivo de determinar si la inoculación es una estrategia útil para inducir o acelerar la resolución de la infección.

Pacientes y métodos

Las mujeres incluidas en este ensayo fueron reclutadas entre junio de 2004 y diciembre de 2005 a través de un censo. Fueron invitadas a participar mediante el envío de una carta redactada por los miembros de la investigación y se seleccionaron mujeres de entre 18 y 25 años que residían en las provincias costarricenses de Puntarenas y Guanacaste.

Los criterios de inclusión fueron: edad entre 18 y 25 años, residencia en el área de estudio, capacidad de hablar y de entender el idioma castellano, entre otros.

Los criterios de exclusión abarcaron: antecedente de enfermedades crónicas o de inmunosupresión, reacción alérgica a cualquier vacuna o enfermedades alérgicas importantes, de vacunación o de infección por virus de la hepatitis A, entre otros.

La pesquisa del ADN viral y de los anticuerpos se realizó luego del reclutamiento y de la vacunación de las participantes.

Las mujeres fueron sometidas a un examen ginecológico completo y se tomaron muestras para citología exfoliativa para determinar la presencia de HPV, Chlamydia trachomatis y Neisseria gonorrhoeae. Las muestras de sangre fueron utilizadas para la detección de anticuerpos contra el HPV.

Las participantes fueron divididas al azar para recibir la vacuna con proteínas virales de los serotipos 16 y 18 o la vacuna contra la hepatitis A inactivada.

El protocolo de vacunación exigía tres dosis: la primera en el momento del reclutamiento, la segunda un mes después de la dosis inicial (rango permisible de 21 a 120 días) y 6 meses después de la dosis inicial (rango permisible de 121 a 300 días).

Luego de la primera dosis, las mujeres tuvieron un seguimiento anual, con una toma de muestras para el estudio de citología exfoliativa a los12 meses.

Los efectos adversos y las reacciones al estímulo vaccinal fueron registrados a través de las distintas visitas tanto a las clínicas como domiciliarias. Además, se les brindó un número de teléfono gratuito para comunicarse de manera continua ante cualquier manifestación.
El consejo de supervisión del estudio evaluó de manera periódica la seguridad de los datos recolectados y recomendó la continuidad de la investigación. El hecho de que el estudio sea ciego, determinó que los datos acerca de la seguridad y de los resultados principales sobre la eficacia preventiva sean informados luego de que otro ensayo clínico aleatorizado de mayor tamaño, ya en curso, llegue a su evaluación final.

La pesquisa del ADN viral fue realizado antes de la vacunación por medio de una reacción en cadena de la polimerasa de amplio espectro, diseñada para detectar 25 serotipos oncogénicos de HPV que incluían los serotipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 34, 35, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 53, 54, 56, 58, 59, 66, 68/73, 70 y 74. Además, parte del ADN extraído de la misma alícuota fue utilizado para garantizar que los serotipos 16 y 18 fueran detectados de manera correcta. Por lo tanto, todas las muestras que resultaron positivas para ADN viral, pero que fueron negativas para dichos serotipos oncogénicos, fueron sometidas a nuevas pruebas con primers específicos.

Del total de las mujeres, 672 mostraron un grado alto de concordancia entre los resultados de HPV registrados a partir de las muestras cervicovaginales obtenidas por ellas mismas y los obtenidos por los profesionales. Los valores de HPV detectados entre las dos muestras fueron del 96.0% para el serotipo 16, del 97.6% para el 18 y del 89.4% para todos los serotipos virales considerados.

Resultados

De un total de 7 462 mujeres, 3 726 fueron asignadas al azar a recibir la vacuna contra el HPV y 3 736 fueron incluidas en el grupo control. Un total de 1 594 mujeres (775 del grupo vacunado y 819 del grupo control) fueron excluidas del presente estudio debido a que no eran sexualmente activas al momento del reclutamiento (n = 1 591) o porque no pudo ser realizado el examen ginecológico por otras razones (n = 3). Otras 110 mujeres (60 del grupo vacunado y 50 del grupo control) fueron excluidas debido al hallazgo de lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado o de enfermedad más grave que requerían tratamiento. Por lo tanto, estas participantes no fueron incluidas para evitar cualquier efecto del tratamiento por escisión sobre la persistencia viral.

No hubo evidencia de aumento del clearance viral entre los 6 y los 12 meses en el grupo que recibió la vacuna contra el HPV, respecto del grupo control. Las tasas de clearance de los serotipos 16 y 18 a los 6 meses fueron del 33.4% (82/248) en el grupo vacunado contra el HPV y del 31.6% (95/298) en el grupo control (eficacia de la vacuna viral para el clearance, 2.5%; intervalo de confianza del 95% [IC]: -9.8% a 13.5%). Las tasas de clearance de los tipos 16 y 18 a los 12 meses fueron del 48.8% (86/177) en el grupo vacunado contra el HPV y del 49.8% (110/220) en el grupo control (eficacia de la vacuna viral para el clearance, -2.0%; IC: -24.3% a 16.3%).

Tampoco se encontraron efectos terapéuticos beneficiosos para otros tipos virales tanto oncogénicos como no oncogénicos, entre las mujeres que recibieron todas las dosis y aquellas con antecedentes de infección única.

Los autores no observaron efectos beneficiosos al estratificar el análisis a partir de determinados parámetros relacionados con la extensión de la enfermedad. Entre ellos se incluyeron: los resultados de anticuerpos contra los serotipos 16 y 18, los resultados citológicos, la carga viral, el uso de anticonceptivos orales, el tabaquismo y la infección concomitante por Chlamydia trachomatis y Neisseria gonorrhoeae.

Discusión

Los investigadores evaluaron el efecto de la vacuna con proteínas virales sobre el clearance viral, en mujeres con infección prevalente por el HPV al momento de la administración de la primera dosis. Los resultados del estudio muestran que las tasas de clearance viral a los 12 meses no fueron modificadas de manera positiva por la vacunación. Esto determina importantes repercusiones clínicas que indicarían que los médicos no deberían recomendar el uso de este tipo de vacunas para tratar las infecciones existentes.

En la actualidad, distintos ensayos evalúan los posibles beneficios de estas vacunas en las mujeres que ya han atravesado el período pico de exposición al virus.

Conclusión

A partir de los resultados de este estudio, los expertos determinaron que sólo existen escasos efectos beneficiosos asociados con la vacunación contra HPV. En las mujeres con análisis de ADN positivo para el HPV, la vacunación no mejoró el clearance viral por lo que no debe ser utilizada para prevenir las infecciones prevalentes.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología