Utilidad de la Tibolona en Mujeres Posmenopáusicas con Cáncer de Mama

• AUTOR:Kubista E, Planellas Gomez J, Singer C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Effect of Tibolone on Breast Cancer Cell Proliferation in Postmenopausal ER+ Patients: Results from STEM Trial
• CITA: Clinical Cancer Research 13(14):4185-4190, Jul 2007
• MICRO: La tibolona puede utilizarse en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama que presentan síntomas climatéricos, sin riesgo de aumentar la incidencia de la enfermedad.

Introducción

Aproximadamente el 70% de las mujeres con cáncer de mama (CM) son posmenopáusicas, mientras que el 30% restante con frecuencia presenta síntomas climatéricos como consecuencia del tratamiento adyuvante. Si bien la terapia de reemplazo hormonal proporciona alivio de estos síntomas, su uso está contraindicado en pacientes con tumores mamarios malignos. Por otra parte, los compuestos como los fitoestrógenos y los inhibidores de la recaptación de serotonina no han mostrado resultados satisfactorios.

La tibolona, un regulador selectivo de la actividad estrogénica, ha sido aprobada para el tratamiento de los síntomas climatéricos en mujeres posmenopáusicas. A pesar de su efecto estrogénico a nivel óseo, cerebral y urogenital, no parece estimular el crecimiento del tejido endometrial o mamario. Algunos estudios han demostrado que la tibolona induce la apoptosis de células epiteliales de la mama, tanto las normales como las atípicas, y disminuye su tasa de proliferación. La expresión del marcador Ki-67, antígeno nuclear que se encuentra en las células con elevada replicación, es un criterio adecuado para evaluar la respuesta al tratamiento hormonal a largo plazo.

Con este estudio, denominado Study of Tibolone Effects on Mamma carcinoma tissue (STEM), los autores se propusieron determinar los efectos específicos de la tibolona en dosis de 2.5 mg, administrada durante 14 días, sobre el tejido y, particularmente, sobre la expresión del marcador Ki-67 y la apoptosis, con el objeto de demostrar que puede ser utilizada en mujeres posmenopáusicas con CM que presentan síntomas climatéricos.

Materiales y métodos

Diseño. El estudio, de tipo multicéntrico, longitudinal, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, incluyó 102 mujeres posmenopáusicas con diagnóstico de CM confirmado mediante biopsia con trócar (core biopsy), en estadio I o II, positivo para receptores de estrógenos (RE+). La convocatoria se realizó entre marzo de 2003 y abril de 2005. El promedio de edad de las pacientes fue de 65 años y el índice de masa corporal fue ligeramente superior a 27 kg/m².

Las integrantes de la cohorte definitiva, que no habían recibido tratamiento alguno en el trimestre previo al estudio y se encontraban en plan quirúrgico por su enfermedad, fueron distribuidas al azar en dos grupos para recibir tibolona en dosis de 2.5 mg/día (n = 46) o placebo (n = 49) durante los 14 días previos a la fecha programada de cirugía.

No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos al inicio del estudio. Todas las muestras examinadas correspondieron a un estadio I o II y aproximadamente el 90% resultó RE+, aunque el examen histológico diferido del tamaño tumoral y del compromiso ganglionar puso de manifiesto un estadio más avanzado en 6 de las participantes.

Objetivos. El objetivo principal del estudio fue comparar las variaciones en la expresión del marcador Ki-67 en el tejido tumoral luego de la administración de tibolona y de placebo. El objetivo secundario residió en analizar los efectos de la tibolona sobre el índice de apoptosis, la expresión de las proteínas Bcl-2 y Bax (relacionadas con el fenómeno de apoptosis) y de ciertos receptores hormonales y sobre la angiogénesis tumoral. Por otra parte, se evaluó la seguridad de este fármaco por medio de los informes de efectos adversos graves, del examen físico de las pacientes y de las alteraciones en los parámetros de laboratorio.

Examen de las muestras. Las muestras para el examen histológico se obtuvieron mediante biopsia con trócar antes y después del tratamiento con la droga en estudio. Se requirieron al menos tres muestras por cada sitio en el que se efectuó biopsia para garantizar un examen satisfactorio de la proliferación y la apoptosis. La expresión del marcador Ki67 y el índice de apoptosis se determinaron con técnicas de inmunohistoquímica antes y después del tratamiento. Por su parte, la expresión relativa de los genes Bcl-2 y Bax se determinó en forma semicuantitativa por la reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa.

Análisis estadístico. Los autores calcularon el número, la mediana, la media y el error estándar correspondientes a cada variable de seguridad del tejido mamario en el grupo por intención de tratar. La seguridad de la tibolona con respecto al placebo fue evaluada al comparar las variaciones en la expresión de Ki-67, en el índice de apoptosis y en la expresión relativa de los genes Bcl-2 y Bax antes y después del tratamiento mediante la prueba de Wilcoxon.

Resultados

Expresión de Ki-67

La mediana del valor de Ki-67 al inicio del estudio fue de 13.0% en el grupo tratado con tibolona y de 17.8% en el grupo que recibió placebo, en tanto que la mediana del valor de este marcador, después del tratamiento, fue de 12.0% y 19.0%, respectivamente. La diferencia entre estos valores al inicio del estudio y después del tratamiento fue de -2.4% y +0.2%, en igual orden, pero este hallazgo no fue estadísticamente significativo (p = 0.17).

Indice de apoptosis y expresión de los genes Bcl-2 y Bax

La mediana del valor del índice de apoptosis antes del tratamiento fue de 1.4% en ambos grupos, mientras que la mediana de este valor después del tratamiento fue de 1.6% en las pacientes que recibieron tibolona y de 1.7% en las asignadas a placebo. La diferencia entre estos valores, al inicio y después del estudio, fue de 0.0% y 0.3%, respectivamente (p = 0.03). Las medianas de los valores de los marcadores Bcl-2 y Bax no se modificaron sustancialmente con ninguno de los compuestos administrados (Bcl-2, p = 0.642; Bax, p = 0.739).

Seguridad farmacológica

La utilización de tibolona en dosis de 2.5 mg/día durante 14 días resultó ser segura y bien tolerada en la mayoría de las pacientes. No se observaron diferencias relevantes entre la tibolona y el placebo con respecto a la aparición de efectos adversos. Los efectos adversos más frecuentes fueron dolor por el procedimiento (13.7%), astenia (10%) y fiebre (8%). El gasto cardíaco y la presión arterial se mantuvieron estables. Los efectos adversos graves fueron infección de la herida quirúrgica en el grupo placebo y accidente cerebrovascular isquémico con la tibolona, que motivó la suspensión del tratamiento.

Discusión

Luego de analizar sus efectos en pacientes con CM, los autores concluyen que la tibolona no incrementa la proliferación ni la apoptosis de células tumorales, por lo que puede administrarse para el alivio de los síntomas climatéricos secundarios al tratamiento adyuvante de la enfermedad.

De hecho, dos ensayos recientes afirmaron que la tibolona es segura en mujeres con CM. Un estudio de observación, realizado en 156 pacientes que recibieron tibolona durante 18-96 meses luego de 5 años de tratamiento con tamoxifeno, no informó aumento de las recurrencias en la mama contralateral o a nivel sistémico con respecto al placebo. Asimismo, otro ensayo demostró la eficacia de la tibolona en la disminución de los episodios de sofocos en pacientes tratadas con tamoxifeno. Aunque sólo 70 mujeres fueron incluidas en ese ensayo, ninguna de las tratadas con tibolona presentó recurrencias durante el tratamiento y no se observó estimulación endometrial en ninguna de las participantes.

Los autores se remiten a lo informado previamente, respecto de que los cambios en la expresión de Ki67 se correlacionan con la supervivencia libre de enfermedad y, sobre la base del hallazgo de valores estables de Ki67 luego de la administración de tibolona durante 14 días, ratifican la idoneidad de esta estrategia terapéutica.

Los hallazgos del ensayo STEM también respaldan las observaciones de otros investigadores, que afirman que la tibolona, administrada durante 12 meses, reduce la expresión de Ki67 y estimula la apoptosis en el tejido mamario normal de mujeres posmenopáusicas. Aunque los autores no detectaron un aumento de la apoptosis de células malignas luego de la administración de tibolona, se observó una reducción mínima de la expresión de Ki67. Este fenómeno podría deberse, entre otros factores, a la heterogeneidad del tejido tumoral en comparación con el tejido normal.

Los autores consideran que el STEM es el primer estudio que evaluó los efectos proliferativos y apoptóticos de un compuesto utilizado como terapia de reemplazo hormonal en forma previa a la cirugía por CM. En su opinión, los estudios efectuados en grupos reducidos prequirúrgicos permiten predecir los resultados a largo plazo de las novedosas opciones de tratamiento hormonal disponibles en la actualidad.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología