El Uso de Tibolona y el Riesgo de Accidente Cerebrovascular en las Mujeres de Edad Avanzada

• AUTOR:Cummings S, Ettinger B, Eastell R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:The Effects of Tibolone in Older Postmenopausal Women
• CITA:New England Journal of Medicine 359(7):697-708, Ago 2008
• MICRO: La tibolona, fármaco útil para el tratamiento de los síntomas de la menopausia, sería eficaz para la prevención de fracturas vertebrales secundarias a la osteoporosis, pero se parece asociarse con un incremento del riesgo de accidente cerebrovascular, especialmente en las mujeres mayores de 70 años.

Introducción

La tibolona es un fármaco con efecto androgénico, estrogénico y progestínico que se utiliza para el tratamiento de los síntomas de la menopausia y la prevención de la osteoporosis. Mediante el estudio Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone (LIFT) que aquí se describe, los autores analizaron su hipótesis central de que la tibolona es eficaz para la prevención de las fracturas vertebrales y, en segunda instancia, investigaron si este fármaco modifica los riesgos de padecer fracturas no vertebrales, cáncer de mama, trombosis venosa profunda (TVP) y enfermedad cardiovascular.

Métodos

El LIFT fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo diseñado para analizar el efecto de 1.25 mg/día de tibolona sobre la prevención de las fracturas vertebrales luego de 3 años de tratamiento, así como para evaluar los riesgos respecto del cáncer de mama, el cáncer de endometrio y la enfermedad cardiovascular luego de 5 años de tratamiento. El estudio fue diseñado para tener un poder estadístico del 90% para detectar una reducción del 40% en la incidencia de fracturas vertebrales luego de 3 años de seguimiento.

Se incluyeron en el estudio mujeres posmenopáusicas de 60 a 85 años que presentaban un puntaje T para la densidad mineral ósea (DMO) de -2.5 o menor en la cadera o en la columna y las que presentaban un puntaje igual o menor que -2 asociado a una fractura vertebral diagnosticada por radiografía. A estas mujeres se les asignó al azar tratamiento con tibolona o con placebo, y todas recibieron, además, calcio y vitamina D.

Las fracturas vertebrales se diagnosticaron sobre la base de la presencia de deformidad en la vértebra y de sus dimensiones. Las imágenes fueron valoradas por dos radiólogos y el diagnóstico era aceptado como tal si ambas opiniones eran coincidentes.

Durante el seguimiento, el diagnóstico de las fracturas se basó en la evidencia radiológica o en una disminución de la altura vertebral de más del 20% y de 4 mm o más respecto de la imagen inicial. Las fracturas patológicas o las producidas por trauma importante o las que no estaban relacionadas con la baja densidad mineral ósea no fueron consideradas en el análisis.

A todas las mujeres se les realizó una densitometría de la columna y de las cadera. Si durante el seguimiento la densidad mineral ósea (DMO) descendía más del 7%, se suspendía la terapia y se indicaba comenzar el tratamiento de la osteoporosis con un fármaco aprobado.

También se les realizó una mamografía al momento del ingreso al estudio y luego anualmente o a los 3 años, según lo recomendado por las normativas locales. A las mujeres con útero se les realizó una ecografía transvaginal anual. Tanto a las que presentaban un endometrio engrosado de más de 4 mm como a las que presentaron metrorragia importante y persistente durante los primeros 3 meses del tratamiento o persistente durante los primeros 6 meses o frecuente en cualquier otro momento se les recomendó realizar una biopsia de endometrio. A las mujeres con cuello uterino se les realizó citología cervical anual.

Un grupo de cardiólogos y neurólogos definieron los criterios de enfermedad vascular que se analizarían en el estudio.

En 10 de los 80 centros de los Estados Unidos en los que se había iniciado el estudio este se suspendió en enero de 2003, porque los comités evaluadores dejaron de avalar los estudios en que participaban pacientes con osteoporosis y se utilizaba placebo para el control.

Un comité directivo formado por investigadores ajenos al laboratorio patrocinante del estudio evaluó el diseño y siguió el proceso. El análisis estadístico lo realizó un especialista contratado por el patrocinador y los resultados fueron confirmados por un analista independiente.

Resultados

Se incluyeron 4 538 pacientes, la edad promedio fue de 68 años y el 40% era mayor de 70 años. El 26% presentaba una fractura vertebral al momento de la inclusión.

A los 4 años de iniciado el reclutamiento de las pacientes, el comité responsable de la seguridad de éstas notificó al laboratorio patrocinante acerca de un potencial aumento del riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) asociado al tratamiento con tibolona, por lo que 496 mujeres abandonaron el estudio. Pocos meses después, el comité recomendó suspender el estudio debido a un incremento del riesgo de ACV y a que el efecto del tratamiento sobre el riesgo de fracturas vertebrales cumplía los criterios formales para que el estudio de eficacia se suspendiera.

Con respecto al efecto de la tibolona sobre la DMO, el tratamiento se asoció con un aumento de la DMO del 4.8% para la columna y del 3.1% para el cuello femoral respecto del uso de placebo. El riesgo absoluto de fracturas vertebrales se redujo un 8.6 cada 1 000 personas/año y la reducción del riesgo relativo (RRR) fue del 45%. También se redujo el riesgo de fracturas de otras localizaciones. Los investigadores informan que la reducción del riesgo de fracturas fue mayor en las mujeres que ya habían sufrido una fractura vertebral con anterioridad. La reducción del riesgo absoluto (RRA) fue del 20.8 cada 1 000 personas/año y la RRR fue del 61% en este grupo de mujeres, mientras que en las mujeres sin antecedentes de fracturas, la RRA fue del 4.6 cada 1 000 personas/año y la RRR del 31%.

En las pacientes tratadas con tibolona, la incidencia absoluta de cáncer invasor de mama se redujo en 1.9 cada 1 000 personas/año y la del cáncer de colon el 1.3 cada 1 000 mil personas/año respecto del grupo placebo, mientras que la RRR de cáncer de mama fue del 68% y la RRR del cáncer de colon fue del 69%.

El riesgo absoluto (RA) de ACV aumentó en 2.3 cada 1 000 personas/año y el riesgo relativo (RR) en 2.19, pero en las pacientes mayores de 70 años, este aumento fue mayor: el RA fue de 6.6 cada 1 000 personas/año en el grupo tratado y de 3.4 cada 1 000 personas/año en el grupo placebo. La diferencia de riesgo entre el grupo tratado y el grupo placebo en las mujeres de entre 60 y 69 años fue de 1.8 cada 1 000 personas/año. Este riesgo incrementado fue aparentemente mayor durante el primer año de tratamiento. No se encontraron diferencias en cuanto al riesgo de TVP o de eventos coronarios entre los dos grupos.

Entre las pacientes que recibieron tibolona, el cáncer de endometrio, la metrorragia y el engrosamiento del endometrio fueron más frecuentes que en el grupo placebo.

Los principales efectos adversos por los que las pacientes tratadas con tibolona suspendieron el tratamiento fueron la metrorragia, el flujo vaginal y la mastodinia, mucho más frecuentes que en el grupo placebo. Asimismo, el tratamiento con el fármaco se asoció con aumento de peso y de la concentración plasmática de la gamma glutamil transpeptidasa a los 3 años de tratamiento, mientras que no se encontraron diferencias en cuanto a otras alteraciones del hepatograma entre los dos grupos.

Las mujeres tratadas con tibolona presentaron un 25% menos de caídas que las que recibieron placebo.

Discusión

Las mujeres que recibieron tibolona, en particular aquellas que tenían antecedentes de fracturas vertebrales, presentaron una reducción del riesgo de fracturas. Los autores destacan que la reducción del riesgo es comparable a la que se produce con el tratamiento con bifosfonatos, con raloxifeno y con estrógenos.

Además, la tibolona se asoció con una reducción de la incidencia de cáncer de mama comparable a la que se observa en las pacientes que reciben tamoxifeno o raloxifeno. Los investigadores señalan que existen discrepancias entre los estudios que evalúan la relación de la tibolona con la incidencia de este cáncer. En un estudio de observación directa, el tratamiento se asoció con un aumento de la incidencia de cáncer de mama, mientras que en un estudio de casos y controles posterior no se observó ninguna asociación entre el fármaco y este tumor. Estas diferencias representan un interrogante para los autores, quienes tampoco pueden explicar exactamente los mecanismos por los cuales la tibolona reduciría la incidencia de cáncer de mama, aunque postulan que este efecto podría ser secundario a la inducción de la apoptosis de las células tumorales de la mama, la inhibición de la proliferación de células ductales, la disminución de la producción de estradiol secundaria a la inhibición de la aromatasa y el incremento de estrógenos sulfatados, de menor potencia pero que inhibirían el efecto del estradiol.

La causa del aumento del riesgo de ACV tampoco es clara; en tal sentido los autores consideran que podría deberse al aumento de la proteína C reactiva, al descenso del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) o al incremento del plasminógeno. De todas formas, dado que el riesgo fue mayor en las mujeres de más de 70 años, los autores sugieren que ni éstas ni las mujeres que presentan factores de riesgo de enfermedad vascular deberían recibir tratamiento con este fármaco.

También destacan que si bien el riesgo de cáncer de endometrio podría aumentar en asociación con el tratamiento con tibolona, el riesgo absoluto no sería muy elevado.

La disminución del riesgo de caídas podría estar relacionada con el aumento de la fuerza muscular, resultante del efecto androgénico de la tibolona.

Los autores aclaran que la media de seguimiento del estudio fue de 3 años, y que si el tratamiento se prolongara más, los resultados, especialmente los relacionados con el riesgo cardiovascular y el cáncer de endometrio, podrían variar. Además destacan que la dosis del fármaco que se utiliza para el tratamiento de los síntomas vasomotores de la posmenopausia es el doble de la utilizada en este estudio.

Finalmente, concluyen señalando que la tibolona es un fármaco útil para la prevención de fracturas secundarias a la osteoporosis posmenopáusica, especialmente en mujeres que ya han presentado esta complicación, pero debido al aumento del riesgo de ACV no se debería utilizar en pacientes mayores de 70 años o en aquellas con riesgo vascular aumentado.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología