La Estrogenoterapia Oral Mejora el Perfil Lipídico, la Resistencia a la Insulina y el Flujo Carotídeo

• AUTOR:Fernandes C, Pompei L, Peixoto S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Effects of Estradiol and Norethisterone on Lipids, Insulin Resistance and Carotid Flow
• CITA:Maturitas 59(3):249-258, Mar 2008
• MICRO: La terapia con estrógenos, no asociados con noretisterona, produjo una mejoría en el perfil lipídico, la resistencia a la insulina y el flujo sanguíneo carotídeo.

Introducción

La enfermedad cardiovascular (ECV), principal causa de muerte en hombres y mujeres occidentales, tiene consecuencias sociales y económicas serias por las secuelas y limitaciones de quienes sobreviven a sus complicaciones. La mortalidad de causa cardiovascular es baja en mujeres en edad reproductiva, pero aumenta rápidamente luego de la menopausia.

Los niveles séricos de estrógenos en mujeres en edad reproductiva parecen ofrecer un efecto cardioprotector. Además, es conocido el deterioro del perfil lipídico y de lipoproteínas luego de la menopausia, sobre todo la disminución de los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL); se sabe también, que la estrogenoterapia revierte este efecto nocivo.

El papel de los progestágenos en revertir los beneficios de los estrógenos en el metabolismo lipídico ha sido cuestionado. Inicialmente, se creía que los derivados de la 19 noretisterona (NET) eran más perjudiciales que los derivados de la 17 NET ya que la primera podía presentar una pequeña actividad androgénica; sin embargo, no se ha establecido consenso con respecto a ello.

El riesgo de ECV depende de muchos otros factores, principalmente el metabolismo de los carbohidratos (HC). Un aumento en la resistencia a la insulina y un deterioro en la tolerancia a la glucosa ocurren a edad avanzada, aunque el efecto de la menopausia permanece controvertido. Más aún, el déficit de estrógenos tiende a acumular grasa abdominal la cual es un factor de riesgo cardiovascular importante y uno de los criterios para el diagnóstico del síndrome metabólico.

En el metabolismo de los HC, los estrógenos pueden tener un efecto beneficioso, mientras que los progestágenos pueden ser deletéreos. Sin embargo, los resultados pueden variar de acuerdo con el tipo de progestágeno utilizado.

En cuanto al efecto de la terapia hormonal (TH) sobre el flujo arterial, los estrógenos reducen la impedancia de flujo. Poco se sabe de la acción beneficiosa de la administración simultánea de estrógenos y progestágenos sobre el flujo sanguíneo arterial.

En virtud de las diferentes posturas existentes acerca de los efectos de la TH posmenopáusica sobre los factores de riesgo cardiovascular -principalmente el metabolismo de los HC- y los efectos de la NET, este estudio se desarrolló para evaluar los niveles séricos de los marcadores aterogénicos, la resistencia a la insulina y la vasomotricidad en mujeres posmenopáusicas sin TH, en aquellas que utilizaron estrógenos solos y en un grupo que recibió la asociación de un estrógeno y un progestágeno.

Métodos

Para este estudio prospectivo, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, se calculó inicialmente el tamaño de la muestra en 16 mujeres para cada grupo.

Los criterios de inclusión fueron: período de posmenopausia mayor que un año, edad entre 40 y 60 años, no utilización de TH por los últimos 3 meses. Los criterios de exclusión fueron menopausia no espontánea, práctica de ejercicio físico que no fuese caminar, grosor endometrial > 5 mm, lesión obstructiva con restricción del flujo carotídeo vascular determinado por flujometría Doppler, mamografía o citología cervical anormal, glucemia en ayunas > 99 mg/dl, antecedentes de ECV, tromboembolismo, enfermedad oclusiva carotídea, diabetes mellitus, enfermedad hepática, consumo de alcohol, uso de medicación relacionada con el trabajo.

Las mujeres fueron divididas aleatoriamente en tres grupos de tratamiento el cual tuvo una duración de 6 meses en todos ellos. El grupo A recibió 2 mg de estradiol micronizado por vía oral (E2); el grupo B, 2 mg E2 micronizado combinado con 1 mg de NET por vía oral, y al grupo C se le administró placebo por vía oral.

Antes del tratamiento y después de éste, se tomaron muestras de sangre para mediciones de insulina plasmática, colesterol total, HDL y triglicéridos (TG). Los niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL) fueron calculados con la fórmula de Friedewald.

La resistencia a la insulina se midió indirectamente usando una evaluación del modelo de homeostasis (HOMA-IR), basado en la concentración de insulina plasmática en ayunas y la glucemia.

Se realizó flujometría Doppler carotídea, antes del período de tratamiento y después de éste y se calculó el índice de pulsatilidad (IP) promedio entre la carótida derecha y la izquierda.

Resultados

El estudio fue completado por 77 mujeres, ya que hubo 12 abandonos. Los parámetros basales tanto demográficos como clínicos no arrojaron diferencias significativas entre los tres grupos. Se observó un aumento estadísticamente sustancial en los niveles de HDL al final del tratamiento sólo en el grupo A. Los valores de LDL disminuyeron significativamente en el grupo A, mientras que mostraron una tendencia a la reducción en el grupo B y al aumento en el grupo C. También hubo una disminución estadísticamente importante en la relación LDL/HDL en el grupo A, tratado con E2, y un aumento estadísticamente significativo en el grupo C que recibió placebo. Además, se verificaron diferencias estadísticamente significativas entre los tres grupos al final del tratamiento. No se hallaron diferencias entre los grupos en los valores de TG basales y al finalizar el estudio.

Se observó una correlación directa estadísticamente sustancial entre el tratamiento con E2 y los niveles de HDL. La diferencia en dichos niveles, con E2 y sin E2, arrojó un valor de p < 0.0001, con mayores niveles de HDL con el tratamiento de E2, mientras que con la administración de NET hubo una tendencia a disminuir estos valores.

Las variaciones en la glucemia y la insulinemia no fueron estadísticamente significativas en ninguno de los grupos; sin embargo, la resistencia a la insulina disminuyó al borde de la significación en el grupo A. El índice HOMA-IR luego del tratamiento mostró diferencias sustanciales entre los grupos, pero las variaciones dentro de cada uno de ellos no alcanzaron la significación estadística.

No hubo correlación entre el tratamiento con E2 y el HOMA-IR, pero la terapia con NET tuvo una influencia negativa, con diferencias estadísticamente significativas entre las mujeres que recibieron NET y aquellas que no lo hicieron.

Se observaron diferencias estadísticamente sustanciales en el IP carotídeo entre los tres grupos al final del período de tratamiento; el valor más bajo se registró las mujeres tratadas con E2 solo. La disminución del IP en el grupo A fue casi significativa.

Se verificó una correlación inversa importante entre la terapia con E2 y el IP, y una correlación directa entre las participantes que recibieron NET y el IP. Las diferencias entre las mujeres con tratamiento y sin él fueron estadísticamente significativas (p = 0.0004 para E2 y p = 0.001 para NET).

Se realizaron análisis de las variaciones en los promedios individuales de cada grupo, y se observó una disminución de los niveles de colesterol en los grupos A y B, y un aumento en el C. Los niveles de HDL se incrementaron en los grupos A y B, mientras que descendieron en el C. Por su parte, los niveles de LDL disminuyeron en los grupos A y B y aumentaron en el C. La reducción en la relación LDL/HDL fue del 20% en el grupo A y del 3.8% en el grupo B, pero aumentó un 28.8% en el grupo C. Todas las variaciones del perfil lipídico, excepto en lo relacionado con los TG, fueron estadísticamente significativas.

Las diferencias entre los grupos en las variaciones medias de la glucemia, insulinemia, HOMA-IR e IP no alcanzaron significación estadística en el análisis global. Sin embargo, los niveles de insulinemia y el índice HOMA-IR registraron una diferencia estadísticamente sustancial entre los grupos tratados con E2 y con E2 + NET y entre el grupo tratado con E2 y el grupo placebo, en todos los casos para los niveles de insulinemia.

Discusión

Los autores investigaron el efecto de la estrogenoterapia sola y la asociada con un progestágeno sobre el perfil lipídico, la resistencia a la insulina y el flujo carotídeo, y se lo comparó con un grupo placebo.

Se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en todos los parámetros del perfil lipídico luego del tratamiento, excepto en los niveles de TG. Hubo un aumento de los niveles de HDL y una disminución de los de LDL en el grupo asignado a E2. Las concentraciones de LDL se redujeron en el grupo tratado con estrógeno y progesterona y se incrementaron en el grupo placebo, aunque estas diferencias estuvieron al límite de ser significativas. La relación LDL/HDL disminuyó sustancialmente en el grupo que recibió E2 y aumentó significativamente en el grupo placebo. Sin embargo, la mejoría que se alcanzó con el E2 en el perfil lipídico fue prácticamente anulada por la incorporación de NET en el grupo B, en el que sólo hubo una simple tendencia a la mejoría. El análisis multivariado demostró la correlación directa entre la estrogenoterapia y los niveles de HDL y un efecto inverso de la NET.

Los informes del estudio WHI demostraron disminuciones de los niveles de LDL del 12.7% con estrogenoterapia, tanto sola como asociada con progestágenos, y un aumento del 14% en los niveles de HDL con estrógenos solos y del 7.3% en el caso de la TH combinada. No se verificó una reducción de los niveles de colesterol total en el grupo de estrogenoterapia; sin embargo, el colesterol disminuyó un 5.4% en el grupo que recibió terapia combinada, debido a que hubo un mayor aumento de los niveles de HDL en el grupo asignado a estrógenos solos. Se verificó una mayor reducción de la relación LDL/HDL con la monoterapia con estrógenos, respecto de la TH combinada, hallazgos que son comparables con los del presente estudio a pesar de haber utilizado progestágenos distintos. Según se concluye a partir de los datos de un metanálisis reciente, existe una disminución media del 17.4% de la relación LDL/HDL con la TH oral, en coincidencia con los hallazgos del ensayo actual. Existe un probable efecto dependiente de la dosis tanto del estrógeno como del progestágeno utilizado.

Los autores encontraron una reducción en el IP carotídeo sólo en las mujeres que recibieron E2, quienes tuvieron el menor valor al final de la TH. El estradiol promueve la mejoría en la flujometría mediante una vasodilatación arterial directa y principalmente mediada por el óxido nítrico, ya que el E2 aumenta los valores de esta sustancia. El efecto vasodilatador sería dependiente del tiempo transcurrido entre la menopausia y el comienzo de la TH.

Con respecto a los niveles plasmáticos de insulina, sólo se halló diferencia significativa al comparar el grupo que recibió E2 con el grupo de E2 + NET y el grupo placebo. El valor más bajo del índice HOMA- IR se verificó en las mujeres asignadas a E2 y la diferencia entre los grupos fue estadísticamente significativa. También hubo diferencia sustancial en el índice HOMA- IR entre la reducción media del 12.3% en el grupo con E2 y el incremento medio del 16% en el grupo de E2 y NET. Aunque el aumento del HOMA-IR en el grupo placebo fue aún mayor, no alcanzó diferencias significativas con respecto al grupo que recibió E2. Esto se explica por la variación mayor en este parámetro en el grupo placebo, con un intervalo de confianza mayor, debido al menor número de participantes que concluyeron el estudio en este grupo en el cual, la mayor incidencia de abandono debido a síntomas climatéricos, representó un problema para la elaboración de conclusiones en este trabajo.

Esto último también es una limitación para esta investigación, señalan los autores, ya que algunos parámetros, principalmente del metabolismo de los HC, tienen mayor variabilidad por lo que sería necesaria una muestra poblacional de mayor tamaño.

La disminución de las concentraciones de insulina en plasma coincide con los datos de otros trabajos publicados, aun los del WHI. En este estudio sin embargo, se verificó una disminución de los niveles de insulina en los grupos que recibieron E2 y E2 + NET, aunque en este último la disminución rozó la significación estadística. Entre ambos ensayos existen diferencias como el progestágeno utilizado y el tamaño de la población en estudio. La NET utilizada en el mencionado trabajo puede asociarse con disminución en la tolerancia a la glucosa y con un aumento en los niveles plasmáticos de insulina, en coincidencia con el hallazgo de los autores. En el caso del WHI, se utilizó acetato de medroxiprogesterona (AMP) pero en dosis mucho menores a las empleadas para anticoncepción.

Un metanálisis reciente concluye que la TH posmenopáusica trae aparejada una disminución media del 12.9% en el HOMA-IR, principalmente en la terapia por vía oral, aunque en ese análisis no se discrimina entre la estrogenoterapia sola y la combinada, como es el caso del estudio actual. El estrógeno por vía oral reduciría en mayor medida la resistencia a la insulina debido al efecto de primer paso metabólico hepático. Existen datos acerca de la disminución en la sensibilidad a la insulina en la TH combinada y también de una mejoría con estrogenoterapia sola, que coinciden con los hallazgos de este trabajo.

Dansuk y col. mostraron efectos contradictorios con diferentes tipos de progestágenos y concluyeron que existe una acción beneficiosa de la noretisterona sobre el metabolismo de los HC, efecto que no se observara con la medroxiprogesterona. Por el contrario, Sumino y col. hallaron que los estrógenos conjugados asociados con AMP disminuyeron el HOMA-IR. Como la NET tiene un mayor perfil androgénico, es esperable una mayor acción deletérea en el metabolismo de los HC, pero ésta no tiene efecto glucocorticoideo a diferencia del AMP.

Cabe destacar que los datos hallados por los autores en este trabajo mostraron una acción deletérea de la NET sobre los beneficios del estradiol en la resistencia a la insulina. Estas contradicciones verificadas en la literatura, indican que los efectos de la TH sobre el metabolismo de los HC son menos intensos que aquellos sobre los lípidos.

En conclusión, el uso de estradiol oral por mujeres posmenopáusicas lleva a una mejoría significativa sobre el perfil lipídico, sobre el IP carotídeo por vasodilatación, y sobre la resistencia a la insulina evaluada por el índice HOMA-IR. Además, la NET anula todos los efectos beneficiosos producidos por los estrógenos. En virtud de la gran cantidad de variables involucradas en el metabolismo de los HC, se necesitan más estudios para determinar la existencia de una relación entre los parámetros evaluados. Más aún, progestágenos diferentes pueden tener impactos distintos sobre los metabolismos lipídico y de los carbohidratos y sobre la vasodilatación mediada por los estrógenos.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología