El Telmisartán Mejora la Evolución de los Pacientes con Enfermedad Renal Crónica Asociada con Hipertensión

• AUTOR : Nakamura T, Inoue T, Node K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Renoprotective Effect of Telmisartan in Patients with Chronic Kidney Disease
• CITA : Clinical and Experimental Hypertension 30(7):662-672, Oct 2008
• MICRO : El tratamiento con 40 u 80 mg diarios de telmisartán durante 12 meses se acompaña de reducción de la proteinuria, de la excreción de la proteína hepática de unión a los ácidos grasos y de los niveles urinarios de colágeno tipo IV en los pacientes con enfermedad renal crónica asociada con hipertensión.

Introducción

El sistema renina-angiotensina y la angiotensina II (Ang II) en particular participan en la aparición y progresión de la insuficiencia renal crónica y de la fibrosis renal intersticial. Los estudios en animales con modificaciones genéticas (de manera tal que no expresan el gen de la Ang II) confirmaron el beneficio asociado con el bloqueo de la Ang II en la fibrosis renal intersticial.

El telmisartán es un fármaco con efectos favorables sobre los sistemas cardiovascular y renal y representa una estrategia útil de terapia en la hipertensión esencial. El tratamiento con este agente se asoció con mayor reducción de la excreción urinaria de albúmina en comparación con la hidroclorotiazida en pacientes con hipertensión a pesar de que los dos fármacos indujeron la misma reducción de la presión arterial (PA). Por su parte, diversos estudios han mostrado que el telmisartán reduce la PA y la proteinuria en pacientes con diferentes tipos de nefritis e insuficiencia renal moderada o grave. Sin embargo, añaden los expertos, todavía se conocen poco los efectos del telmisartán sobre la lesión de los túbulos y del intersticio. Los podocitos y las células del mesangio producen colágeno tipo IV. La concentración urinaria de colágeno tipo IV representa un marcador de daño renal en la nefropatía por IgA y en la nefropatía diabética. La lesión de los túbulos proximales se caracteriza por la mayor expresión genética de la proteína hepática de unión a los ácidos grasos (PHUAG) y por el aumento de su excreción y eliminación por orina. La mayor excreción urinaria de la PHUAG se acompaña de deterioro de la función del riñón y, por ende, representa un marcador clínico útil para evaluar la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC).

En este estudio se evaluó el efecto del tratamiento con 40 u 80 mg diarios de telmisartán sobre la excreción urinaria de la PHUAG, el colágeno tipo IV y las proteínas en pacientes hipertensos con ERC (insuficiencia renal leve).

Métodos

El estudio tuvo un diseño abierto y aleatorizado e incluyó 30 pacientes hipertensos, sin diabetes, con ERC (19 hombres y 11 mujeres de 44.3 años en promedio) con PA sistólica y diastólica promedio de 146 mm Hg y 93 mm Hg, respectivamente; concentración sérica de creatinina de 1.7 mg/dl e índice de filtrado glomerular (IFG) promedio de 58.1 ml/min. El diagnóstico de ERC se basó en la historia clínica y en los hallazgos de la biopsia renal. Ningún sujeto presentaba indicios clínicos o de laboratorio de enfermedad sistémica subyacente. El IFG se determinó con la ecuación modificada de la Modification of Diet in Renal Disease, descrita en la guía de la Japanese Society of Nephorology. La dosis de los agentes antihipertensivos no se modificó durante la investigación, excepto para los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o los bloqueantes del receptor de angiotensina. Los participantes fueron asignados en forma aleatoria a 40 u 80 mg diarios de telmisartán (T40 y T80, respectivamente) durante 12 meses. En el transcurso de la investigación, los participantes recibieron una dieta con una restricción moderada de sal (4 a 6 g por día) y de proteínas (0.7 a 0.8 g/kg/día). Al inicio y a los 6 y 12 meses de terapia se determinaron los niveles urinarios de la PHUAG, las proteínas, el colágeno tipo IV, la creatinina sérica y el IFG.

Las diferencias en las variables categóricas y continuas entre los grupos se determinaron con la prueba de chi cuadrado y la prueba t, respectivamente. Las correlaciones se establecieron con un análisis de regresión lineal.

Resultados

Todos los pacientes completaron el protocolo con éxito; no se observaron casos de hiperpotasemia. Las características basales de los pacientes de los dos grupos no difirieron significativamente. Las dos dosis de telmisartán se asociaron con reducciones significativas de la PA sistólica, diastólica y media (p < 0.001 a los 6 y a los 12 meses), sin diferencias importantes entre los grupos. Se observó un cambio leve en la frecuencia cardíaca en ambos grupos; no se registraron modificaciones sustanciales en la concentración sérica de creatinina y en el IFG en ninguno de los dos grupos de tratamiento. Después de 6 meses de terapia, la proteinuria y la excreción urinaria de la PHUAG y el colágeno tipo IV sólo difirieron levemente entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, a los 12 meses, los marcadores fueron significativamente más bajos en los pacientes tratados con la dosis más alta de telmisartán (p < 0.001, respecto del grupo que recibió la dosis más baja). Al inicio y a los 6 meses de tratamiento no se observó una correlación significativa entre la proteinuria, la excreción urinaria de la PHUAG y la eliminación de colágeno tipo IV. No obstante, a los 12 meses se constató una correlación significativa entre la excreción urinaria de la PHUAG y la proteinuria (p < 0.001) y los niveles urinarios de colágeno tipo IV (p < 0.018). La proteinuria se correlacionó de manera sustancial con la concentración urinaria de colágeno tipo IV (p < 0.001). Por último, se registró una correlación significativa entre la reducción de la proteinuria y la excreción urinaria de la PHUAG y el colágeno tipo IV, así como entre la disminución de la eliminación urinaria de la PHUAG y el colágeno tipo IV a los 6 y 12 meses (p < 0.001 en los dos casos).

Discusión

La protección renal que ejercen algunos agentes antihipertensivos -a pesar de un efecto similar sobre la PA- ha motivado gran interés en los últimos años. Por ejemplo, algunos estudios en animales mostraron que sólo los bloqueantes de los receptores de la Ang II se asocian con reducción de la proteinuria y evitan la lesión glomerular y de los túbulos y el intersticio, como también la infiltración con células inflamatorias. En un estudio previo, los autores demostraron que, si bien el telmisartán y la amlodipina se asocian con la misma reducción de la PA, la proteinuria se reduce de manera más pronunciada en los pacientes tratados con el primero de estos agentes. Asimismo, se observó que la azelnidipina y la amlodipina ejercen una acción similar sobre la PA; sin embargo, sólo la primera se acompañó de protección renal. La disminución de la PA per se es importante en el tratamiento de los pacientes con ERC. Los hallazgos del presente estudio sugieren que el telmisartán reduce los marcadores urinarios, independientemente de la reducción de la PA.

La hipoxia crónica, señalan los expertos, desempeña un papel esencial en la progresión de la nefropatía. La hipoxia obedece a múltiples factores, entre ellos, la constricción de las arteriolas eferentes por acción de la Ang II y la disminución del flujo capilar peritubular. Algunos estudios revelaron que el bloqueo del sistema renina-angiotensina mejora la hipoxia de los túbulos y del intersticio. La hipoxia crónica de estas estructuras puede inducir la transformación de las células tubulares en miofibroblastos y acelerar la fibrosis renal, un proceso que se agrava aún más en presencia de células inflamatorias y de daño oxidativo de las proteínas de la matriz. Por su parte, la Ang II desencadena la proliferación y la apoptosis de las células tubulares epiteliales. Los ácidos grasos libres unidos a la albúmina pueden participar en la lesión de los túbulos y del intersticio. Diversos grupos mostraron que la excreción de la PHUAG representa un marcador clínico excelente para conocer la progresión del daño renal. En este estudio, el telmisartán redujo los niveles urinarios de la PHUAG en relación con la dosis e independientemente de la acción hipotensora. La PHUAG se expresa en el hígado y en el riñón. Si bien, en teoría, la concentración sérica de la fracción hepática podría influir en la concentración urinaria, un grupo reveló que los niveles plasmáticos de la proteína no influyen sobre su concentración urinaria.

En este estudio, la eliminación de colágeno tipo IV disminuyó sustancialmente en relación con el tratamiento con telmisartán. Otros investigadores mostraron que la excreción de esta sustancia representa un marcador de daño renal en la nefropatía por IgA. La hipoxia y la hiperglucemia estimulan la síntesis de colágeno tipo IV en las células mesangiales en cultivo. Por su parte, las células tubulares proximales contribuyen activamente en el depósito de colágeno tipo IV en el espacio peritubular en los modelos murinos de enfermedad renal, una observación avalada por los resultados del presente estudio. En conclusión, afirman los especialistas, los hallazgos de esta investigación indican que el telmisartán reduce la proteinuria y los niveles urinarios de la PHUAG y del colágeno tipo IV sin que se agrave la función renal en los pacientes hipertensos con ERC. El beneficio se relaciona con la dosis y es independiente de la acción hipotensora del fármaco.

Especialidad: Bibliografía