Participación de los Receptores Serotoninérgicos en la Aparición de Ansiedad

• AUTOR : Dos Santos L, de Andrade T, Zangrossi Junior H
• TITULO ORIGINAL : 5-HT1A Receptors in the Dorsal Hippocampus Mediate the Anxiogenic Effect Induced by the Stimulation of 5-HT Neurons in the Median Raphe Nucleus
• CITA : European Neuropsychopharmacology 18(4):286-294, Abr 2008
• MICRO : Las neuronas serotoninérgicas de los núcleos dorsal y medio del rafe tienen un papel modulador respecto de las conductas defensivas asociadas con los trastornos de ansiedad.

Introducción

Las neuronas serotoninérgicas de los núcleos dorsal y medio del rafe tienen un papel modulador respecto de las conductas defensivas asociadas con los trastornos de ansiedad. El modelo llamado laberinto elevado en T ha sido creado para evaluar conductas defensivas en ratas e incluye tres brazos. Mediante su utilización, se efectuaron estudios que permitieron conocer que los ansiolíticos como el diazepam y la buspirona afectan selectivamente la conducta de evitación inhibitoria sin modificar el escape unidireccional. En cambio, dicho escape es afectado por la administración de imipramina, clomipramina, fluoxetina y paroxetina. Los resultados coinciden con la mejoría observada en los pacientes con trastorno de ansiedad generalizada (TAG) tratados con ansiolíticos y en los pacientes con trastorno de pánico (TP) que reciben inhibidores de la recaptación de serotonina.

Se sugiere que las células del núcleo medio del rafe participan principalmente en la regulación de las conductas defensivas asociadas con el TAG. No se observaría lo mismo en caso de TP. Esta diferencia se relacionaría con el aumento de la liberación de serotonina en áreas cerebrales responsables de la aparición de conductas asociadas con el miedo y la ansiedad, inervadas por los núcleos medio y dorsal del rafe. Si bien existen regiones inervadas por ambos núcleos, algunas estructuras del prosencéfalo y el tronco cerebral están inervadas predominantemente por uno de ellos. Por ejemplo, la corteza frontal, el estriado, la amígdala y la sustancia gris periacueductal dorsal reciben inervación del núcleo dorsal, mientras que el hipocampo dorsal está inervado principalmente por el núcleo medio del rafe.

En el presente estudio, se evaluó el papel mediador de los receptores 5-HT1A ubicados en el hipocampo dorsal, respecto de los efectos conductuales ocasionados por la estimulación de neuronas serotoninérgicas del núcleo medio del rafe. En primer lugar se valoraron los efectos de la inyección de un agonista y un antagonista 5-HT1A dentro del hipocampo dorsal, una de las regiones cerebrales con mayor concentración de receptores 5-HT1A. Luego se evaluó si la administración previa de un antagonista 5-HT1A en el hipocampo dorsal contrarrestaba los efectos facilitadores de la evitación inhibitoria causados por la estimulación de las neuronas serotoninérgicas del núcleo medio del rafe. Con dicho objetivo se efectuaron inyecciones locales de ácido kaínico, cuya inoculación en el núcleo medio del rafe aumenta la liberación de serotonina en el hipocampo dorsal, o del antagonista 5-HT1A.

Métodos

Se emplearon ratas de 200 a 220 gramos alojadas en jaulas a una temperatura de 22 ± 1ºC . Además, se empleó un laberinto elevado en T de tres brazos de longitud similar. Uno de los brazos estaba cercado por tabiques de 40 cm de altura y colocado en posición perpendicular respecto de los brazos restantes. Para evaluar la locomoción se utilizó un espacio abierto de 60 cm de lado dividido en nueve cuadrantes de 20 cm de lado. Las drogas utilizadas fueron el ácido kaínico, el agonista 5-HT1A 8-OH-DPAT y el antagonista 5-HT1A WAY-100635 disueltos en solución salina estéril.

Las ratas fueron anestesiadas con tiopental sódico y anestesia local para llevar a cabo la implantación bilateral de una cánula en el hipocampo dorsal y en el núcleo medio del rafe. Transcurridos 6 días de la cirugía, cada animal fue expuesto durante 30 minutos ante uno de los brazos abiertos del laberinto en T con el propósito de sensibilizar el experimento de administración de drogas moduladoras del pánico. Al día siguiente, las ratas fueron distribuidas aleatoriamente y sometidas a uno de tres experimentos. El primero de ellos consistió en la inyección bilateral de 8-OH-DPAT o solución salina en el hipocampo dorsal (DH). En el segundo experimento se aplicaron inyecciones de solución salina o WAY-100635 en el DH. El tercero consistió en la inoculación de solución salina o WAY-100635 en el DH. Luego de 10 minutos, se inyectó solución salina, WAY-100635 o ácido kaínico en el núcleo medio del rafe (MRN). Como resultado se conformaron los siguientes grupos: SAL DH/SAL MRN, SAL DH/WAY MRN, SAL DH/KAI MRN, WAY DH/WAY MRN y WAY DH/WAY MRN.

Todos los animales fueron evaluados en el laberinto en T luego de 10 minutos de la inyección de las drogas correspondientes. De este modo, se valoró la evitación inhibitoria y la apetencia de escape. Una vez realizada la prueba en el laberinto en T, las ratas fueron colocadas en el espacio abierto para comprobar la actividad locomotora durante un período de 5 minutos. Al finalizar los experimentos, los animales fueron sacrificados con el objetivo de analizar los tejidos cerebrales.

Resultados

La administración de 8-OH-DPAT facilitó la conducta de evitación inhibitoria de manera significativa. En cambio, dicha droga no tuvo efectos sobre la conducta de escape del brazo abierto del laberinto en T o sobre la locomoción de los animales. La aplicación de WAY-100635 en el hipocampo dorsal no afectó la adquisición de la conducta de evitación inhibitoria, la conducta de escape del brazo abierto del laberinto en T y la locomoción en el espacio abierto. El efecto facilitador sobre la evitación inhibitoria causado por la inyección de WAY-100635 en el núcleo medio del rafe fue inhibido por la inyección de esta droga en el hipocampo dorsal. No se verificó lo mismo al inocular ácido kaínico en el núcleo medio del rafe. En cambio, dicha aplicación afectó la conducta de escape del brazo abierto del laberinto en T. La administración de WAY-100635 en el núcleo medio del rafe no modificó la conducta de escape mencionada. Además, la inyección de WAY-100635 en el hipocampo dorsal no modificó el efecto de la aplicación de drogas en el núcleo medio del rafe sobre las conductas de escape. La locomoción en el espacio abierto fue menor entre los animales que recibieron inyecciones de ácido kaínico en el núcleo medio del rafe. Esto se verificó a pesar de la administración previa de solución salina o WAY-100635.

Discusión

Desde el punto de vista psicopatológico, el laberinto elevado en T permite evaluar las conductas de evitación inhibitoria y de escape relacionadas con el TAG y el TP, respectivamente. De acuerdo con los resultados del presente estudio, la inyección de 8-OH-DPAT en el hipocampo dorsal facilitó la adquisición de evitación inhibitoria. Esto sugiere un efecto ansiogénico en ausencia de afectación de la conducta de escape. Dado que la droga no afectó la locomoción en el espacio abierto, se excluyó la interferencia motora como responsable del efecto mencionado. Los resultados coinciden con lo hallado en trabajos anteriores.

La naturaleza de la ansiedad generada en los animales de experimentación influye sobre el efecto final del 8-OH-DPAT a nivel del hipocampo dorsal. Esto se observó en un ensayo anterior, en el cual dicho agonista resultó ansiogénico únicamente en animales que habían sido expuestos a la prueba en el laberinto en T. En cambio, en animales no sometidos a dicha prueba la droga resultó inefectiva. La activación de los receptores 5-HT1A del hipocampo dorsal afectaría el tipo de ansiedad generada en un segundo experimento en el laberinto en T, sin modificar el resultado de la realización de la prueba por primera vez. No obstante, los hallazgos de las investigaciones realizadas al respecto son heterogéneos y deben corroborarse con estudios adicionales.

Los resultados obtenidos en el presente ensayo, indicaron que la inyección del antagonista WAY-100635 en el hipocampo dorsal no afecta las conductas defensivas ni la locomoción evaluadas mediante el laberinto en T. Este hallazgo coincide con lo registrado en estudios anteriores y permite sugerir que la activación de los receptores 5-HT1A del hipocampo dorsal en condiciones fisiológicas, no es necesaria para la adquisición de la conducta de evitación inhibitoria. Según lo observado tras la administración de 8-OH-DPAT, la activación de los receptores 5-HT1A en dicha región cerebral tendría un papel regulador pero no efector para la adquisición de conductas de evitación inhibitoria. No obstante, estos resultados no coinciden con lo hallado en otros estudios electrofisiológicos efectuados, en los cuales la inyección periférica de WAY-100635 aumentó significativamente la actividad de las neuronas del hipocampo dorsal en ratas en reposo. Dicho efecto fue inhibido mediante la depleción de serotonina. Por lo tanto, se propuso que ésta inhibe de manera tónica la descarga espontánea de las neuronas del hipocampo dorsal mediante su unión a los receptores 5-HT1A. Son necesarios estudios adicionales para esclarecer el papel de la serotonina respecto del control de la actividad de las neuronas del hipocampo dorsal.

En coincidencia con lo hallado en investigaciones anteriores, la inyección de WAY-100635 en el núcleo medio del rafe facilitó la conducta de evitación inhibitoria sin interferir con la conducta de escape o la locomoción. Este efecto fue opuesto al resultante de la aplicación de 8-OH-DPAT en dicho núcleo. Es decir, las neuronas serotoninérgicas del núcleo medio del rafe se encuentran involucradas selectivamente en la regulación de la conducta de evitación inhibitoria evaluada mediante el laberinto elevado en T. La inyección de ácido kaínico, agente estimulante de las neuronas serotoninérgicas, facilitó la adquisición de la conducta de evitación inhibitoria, afectó la conducta de escape e inhibió la locomoción. En consecuencia, los cambios conductuales observados al inyectar dicho agente podrían relacionarse con su efecto general sobre la locomoción.

La administración de WAY-100635 en el hipocampo dorsal inhibió el efecto facilitador de la evitación inhibitoria ocasionado por la inyección de WAY-100635 en el núcleo medio del rafe. En consecuencia, los receptores 5-HT1A del hipocampo dorsal tendrían un papel mediador respecto de las conductas originadas por la manipulación selectiva de las neuronas serotoninérgicas del núcleo medio del rafe. Además, los resultados permiten corroborar la activación tónica serotoninérgica de los autorreceptores 5-HT1A del núcleo del rafe. El WAY-100635 aumentaría la liberación de serotonina en el hipocampo dorsal al contrarrestar la inhibición tónica de la liberación de esta sustancia por parte de las neuronas del núcleo medio del rafe. Dado que los resultados no coinciden totalmente con lo observado en trabajos anteriores, son necesarios estudios adicionales al respecto.

La administración de WAY-100635 en el hipocampo dorsal no afectó el efecto conductual de la aplicación de ácido kaínico en el núcleo medio del rafe. Se informó que la aplicación de este ácido en el sitio mencionado aumenta la liberación de serotonina en el hipocampo dorsal. En consecuencia, es posible que la acción inespecífica de dicho agente sobre la locomoción afecte la evitación inhibitoria ocasionada por el bloqueo de los receptores 5-HT1A en el hipocampo dorsal.

Conclusión

Los receptores 5-HT1A del hipocampo dorsal mediarían el efecto ansiogénico inducido por el aumento de la actividad serotoninérgica de las neuronas del núcleo medio del rafe. La vía que conecta ambas estructuras formaría parte del circuito involucrado en la modulación de conductas defensivas implicadas en la fisiopatología del TAG.

Especialidad: Bibliografía