Evaluación de la Eficacia y la Seguridad del Tratamiento con Ciprofloxacina más Cefuroxima Axetil o Ciprofloxacina más Amoxicilina/Clavulánico en Pacientes con Fiebre y Neutropenia

• AUTOR : Sipsas N, Kosmas C, Tsavaris N y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparison of Two Oral Regimens for the Outpatient Treatment of Low-Risk Cancer Patients with Chemotherapy-Induced Neutropenia and Fever: Ciprofloxacin plus Cefuroxime Axetil versus Ciprofloxacin plus Amoxicillin/Clavulance
• CITA : Scandinavian Journal of Infectious Diseases 39(9):786-791, 2007
• MICRO : Los pacientes de bajo riesgo con cáncer, fiebre y neutropenia presentan un alto porcentaje de fracasos en el tratamiento ambulatorio con ciprofloxacina más cefuroxima axetil en comparación con los que reciben ciprofloxacina más amoxicilina/ácido clavulánico.

Introducción

La infección aún es la complicación más común del tratamiento contra el cáncer y la principal causa de mortalidad asociada con la quimioterapia. En pacientes neutropénicos, la fiebre aislada es un indicador confiable de infección bacteriana y de bacteriemia, incluso en ausencia de otros signos y síntomas. Por ello, durante muchos años el tratamiento estándar para pacientes con fiebre y neutropenia fue la hospitalización y la administración de antibióticos de amplio espectro por vía intravenosa. Como se comprobó recientemente, estos pacientes representan una población muy heterogénea y la mayoría tiene bajo riesgo de presentar infecciones potencialmente mortales. Por este motivo, se intentó crear un modelo de evaluación del riesgo para identificar a los pacientes de bajo riesgo.

El sistema diseñado por la Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) puede predecir en forma segura, con la sintomatología inicial, cuáles son los pacientes que tienen un riesgo menor del 5% de presentar complicaciones graves. Los pacientes de bajo riesgo tienen la opción de otros tratamientos, como la administración de antibióticos por vía oral. Sin embargo, es importante señalar que los índices de riesgo de la MASCC no han sido validados en estudios extensos, prospectivos, multicéntricos e internacionales, por lo que su aplicación clínica debe tomarse con cuidado.

Los regímenes orales mejor evaluados incluían quinolonas solas o combinadas con amoxicilina o amoxicilina/clavulánico. Las quinolonas constituyen el tratamiento de base de cualquier régimen por vía oral para los pacientes de bajo riesgo, con fiebre y neutropenia, debido a que confieren cobertura contra los patógenos gramnegativos, en especial, Pseudomonas.

Por otro lado, existe cierta discusión en la selección del antibiótico complementario, el cual, en forma ideal, debería tener una excelente actividad contra los grampositivos y, a su vez, baja toxicidad. La cefuroxima axetil es una cefalosporina de segunda generación muy activa frente a la mayoría de las bacterias grampositivas y con actividad significativa frente a algunas gramnegativas. Su farmacocinética permite la administración en 2 dosis diarias. Es bien tolerada, con baja incidencia de efectos adversos y escasas interacciones farmacológicas. Puede administrarse junto con una quinolona, lo que permite una mayor adhesión al tratamiento.

El objetivo de este estudio fue evaluar en forma retrospectiva la eficacia y la seguridad de la ciprofloxacina administrada por vía oral más cefuroxima axetil oral, en comparación con la combinación estándar de ciprofloxacina vía oral más amoxicilina/clavulánico.

Materiales y métodos

En este informe se analizaron en forma retrospectiva 120 episodios de fiebre y neutropenia, en pacientes ambulatorios de bajo riesgo con cáncer, tratados en 2 unidades oncológicas. Las unidades eran similares en cuanto a sus características y al personal; ambas se encontraban dentro de hospitales de atención terciaria en Atenas y el Pireo. En la primera institución se trataron 57 episodios con un régimen oral de ciprofloxacina más amoxicilina/clavulánico y 63 casos fueron tratados en la otra institución con una combinación de ciprofloxacina más cefuroxima axetil, ambas por vía oral.

Fueron incluidos los pacientes con tumores sólidos, confirmados histológicamente, con una edad mínima de 15 años, que habían presentado fiebre y neutropenia en forma posterior a la quimioterapia. Se excluyeron los pacientes con enfermedades hematológicas y aquellos que habían sido trasplantados con células madre hematopoyéticas. No fueron incluidos en el estudio los pacientes que habían comenzado con fiebre durante la internación o aquellos que habían recibido antibióticos en la semana anterior.

De acuerdo con la política de ambas unidades, el tratamiento se ofrecía a los pacientes con un perfomance status igual o menor de 2 y adecuada función hepática y renal. Se internó a los pacientes que presentaban alguno de los siguientes signos y síntomas: hipotermia, hipotensión, alteración del estado mental, radiografía de tórax anormal, náuseas y vómitos, diarrea, incapacidad para deglutir comprimidos, dolor abdominal o infección de catéteres intravasculares. Se confeccionó una historia clínica completa y se realizó un examen físico exhaustivo. La evaluación de laboratorio incluyó hemograma, creatinina, urea, transaminasas, ionograma, hemocultivos, urocultivo y análisis de orina.

Luego de la evaluación inicial, la valoración del riesgo se realizó mediante el sistema de MASCC. Los pacientes con un índice de riesgo igual o menor de 21 fueron considerados de bajo riesgo y se los asignó a uno de los regímenes de tratamiento. Además, todos los pacientes recibieron factores estimulantes del crecimiento de granulocitos neutrófilos al comenzar el episodio de neutropenia.

En ambas unidades, la primera dosis oral del régimen de antibióticos fue administrada en el consultorio. Ningún antibiótico fue administrado por vía intravenosa. Los pacientes fueron dados de alta con instrucciones específicas de regresar en forma inmediata en caso de no poder tomar la medicación o si su estado empeoraba. Cada paciente debía vivir con un adulto de confianza, cerca del hospital y con acceso telefónico. Las citas para control fueron programadas para el tercero y el séptimo día posteriores al alta. Se registraron todos los efectos adversos informados por los pacientes.

Se consideró que el tratamiento había fracasado cuando el paciente fallecía durante el episodio febril, cuando el régimen de antibioticoterapia debía modificarse, la fiebre persistía durante más de 5 días o había una internación por cualquier causa. La eficacia del tratamiento se definió ante la resolución de la fiebre dentro de los primeros 5 días, sin recaídas durante la siguiente semana.

Resultados

Se analizaron retrospectivamente los registros de 110 pacientes con cáncer, que presentaron neutropenia asociada con la quimioterapia y experimentaron 120 episodios de fiebre. Los diagnósticos oncológicos más comunes fueron: cáncer de pulmón (36 pacientes), cáncer de mama (17 pacientes) y cáncer de recto (12 pacientes). De los 120 pacientes con fiebre, 67 (55.8%) eran varones y 53, mujeres, con una mediana de edad de 63 años. La mediana del recuento de neutrófilos fue de 500 céls/mm3 (rango 100-900) y la mediana de duración de la neutropenia fueron 5 días (rango 1-15). En la mayoría de los pacientes la fiebre era de origen desconocido. En 28 casos de infección clínicamente documentada, las vías respiratorias inferiores y las vías urinarias fueron las fuentes más comunes de infección, mientras que sólo se observaron 6 casos de infecciones de piel y tejidos blandos y 1 caso de infección gastrointestinal. Sólo hubo 14 pacientes con bacteriemia, de los cuales 8 fueron internados; los patógenos aislados fueron Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus o epidermidis, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli y Streptococcus pneumoniae.

El análisis estadístico mostró que los pacientes que recibían ciprofloxacina más cefuroxima tenían, en el momento del ingreso, un recuento menor de neutrófilos y un período de neutropenia más prolongado. No se registraron diferencias estadísticamente significativas respecto del tipo de infección entre los grupos. Ambos esquemas fueron bien tolerados por los pacientes. En 8 de ellos se observaron náuseas leves y en 3, diarrea de grado 1 de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud. Estos efectos adversos se resolvieron sin necesidad de interrumpir o modificar el tratamiento.

Se registraron 20 fracasos del tratamiento, 2 de ellos en pacientes que recibían ciprofloxacina más amoxicilina/clavulánico y 18 en los tratados con ciprofloxacina más cefuroxima axetil. Entre estos pacientes, 14 necesitaron internación, con una media de duración de 10.7 ± 5 días. Las causas fueron la fiebre persistente y el empeoramiento de la enfermedad de base. El segundo día fueron internados 2 pacientes, que murieron al cuarto y al sexto día del comienzo de la fiebre. Los médicos registraron la causa de muerte como shock séptico. Sin embargo, esto debe interpretarse con cautela, puesto que ambos pacientes eran mayores y presentaban enfermedad neoplásica con metástasis múltiples y otras comorbilidades.

El número absoluto de neutrófilos al inicio de la fiebre aparenta ser un factor con valor predictivo significativo del resultado del tratamiento. La duración de la neutropenia predice un resultado no favorable, ya que la prolongación de un día de neutropenia triplica el riesgo de fracaso del tratamiento. La administración de ciprofloxacina más cefuroxima axetil se asoció con peor pronóstico respecto de la administración de ciprofloxacina más amoxicilina/clavulánico. No obstante, en el análisis final, luego de ajustar todas las variables, no se registraron diferencias entre ambos esquemas. La duración de la neutropenia aparentó ser el único factor predictivo importante de fracaso terapéutico.

Conclusiones

Este análisis retrospectivo mostró que los pacientes de bajo riesgo con cáncer, fiebre y neutropenia presentaron un alto porcentaje de fracasos en el tratamiento ambulatorio con la combinación de ciprofloxacina más cefuroxima axetil, en comparación con aquellos que recibieron la asociación de ciprofloxacina más amoxicilina/clavulánico. Sin embargo, luego de ajustar parámetros como el número absoluto de neutrófilos y la duración de la neutropenia, ambos esquemas tuvieron la misma eficacia y seguridad.

La naturaleza retrospectiva del estudio, la ausencia de aleatorización y el reducido tamaño de la cohorte no permitieron arribar a conclusiones definitivas.

Es necesario diseñar un estudio prospectivo que compare la eficacia de ambos esquemas y confirme los resultados, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Infectología