El Papel de los Factores Angiogénicos en la Patogénesis y el Tratamiento de la Preeclampsia

• AUTOR: Maynard S, Epstein FH y Karumanchi SA
• TITULO ORIGINAL:Preeclampsia and Angiogenic Imbalance
• CITA:Annual Review of Medicine 5961-78, 2008
• MICRO: Los acontecimientos que dan inicio a la preeclampsia todavía no han sido dilucidados pero estudios recientes sugieren que el exceso de factores antiangiogénicos circulantes puede ser una de las posibles causas.

Introducción

La preeclampsia (PE) es un cuadro caracterizado por la presencia de hipertensión y de proteinuria luego de la semana 20 de gestación. A nivel mundial, entre el 3% y el 5% de las embarazadas son afectadas por este síndrome. El tratamiento definitivo está representado por el alumbramiento y su principal consecuencia para la salud maternofetal es el parto pretérmino con el consecuente aumento de la mortalidad y la morbilidad neonatal.

El presente estudio centra su análisis en los nuevos hallazgos acerca de la patogénesis de la PE y hace hincapié en el papel de los factores angiogénicos como mediadores potenciales de este síndrome.

Esta afección aparece en mujeres nulíparas con una incidencia del 7.5%, aunque también se han observado casos en mujeres multíparas con intervalos prolongados entre los distintos embarazos. Diversas condiciones clínicas se asocian con mayor riesgo de PE, a saber: hipertensión crónica, diabetes mellitus, enfermedades renales, obesidad y los estados de hipercoagulabilidad. Los antecedentes de PE en un familiar de primer grado y en un embarazo previo también deben incluirse entre los factores de riesgo.

Las manifestaciones clínicas

La hipertensión y la proteinuria son las principales manifestaciones clínicas de la PE. Existen diversas formas de presentación de la hipertensión (HTA). Se incluyen desde cuadros moderados, que pueden ser tratados con el reposo de la paciente, hasta cuadros graves que no responden a distintos fármacos y que se asocian con dolor de cabeza y alteraciones visuales.

En el caso de la proteinuria, también se observan distintas manifestaciones que abarcan desde proteinuria mínima hasta cuadros de rango nefrótico. La presencia de hipertensión gestacional sin proteinuria es poco frecuente pero, cuando sucede, se asocia con síntomas de PE grave como alteraciones de la función hepática, hemólisis y convulsiones. También se observa la presencia de hiperuricemia secundaria al aumento de la reabsorción tubular de uratos. Dicha alteración metabólica se asocia con cuadros graves de PE y con resultados adversos del embarazo, aun en ausencia de proteinuria.

Dentro de las complicaciones graves se encuentran la insuficiencia renal aguda, las convulsiones y el síndrome HELLP caracterizado por la hemólisis, el aumento de las enzimas hepáticas y trombocitopenia. Este síndrome es una forma grave de PE que se asocia con mayor riesgo para la salud maternofetal.

La eclampsia afecta a mujeres con HTA y proteinuria, aunque puede aparecer de manera independiente sin estar asociada con estos signos de alarma. La mayoría de los casos se producen durante el período posparto.

Las complicaciones fetales incluyen la prematuridad iatrogénica y sus secuelas, la restricción del crecimiento fetal, el oligohidramnios y el desprendimiento placentario.

La mortalidad materna y neonatal

La PE y la eclampsia provocan entre el 10% y el 15% de las 500 000 muertes que se producen durante el parto en todo el mundo. Las principales causas de muerte materna son la eclampsia, la hemorragia cerebral y la insuficiencia renal, entre otras.

La realización del parto en el momento adecuado previene la aparición de estas afecciones pero determina el aumento en la morbilidad y la mortalidad neonatal. La tasa de mortalidad perinatal y neonatal es del 10% y está representada por el parto prematuro que se realiza para preservar la salud materna, por el desprendimiento placentario o por la muerte fetal intrauterina.

Las complicaciones cardiovasculares a largo plazo

Distintos estudios epidemiológicos han determinado que el 20% de las mujeres con PE presentan HTA o microalbuminuria dentro de los primeros 7 años luego del embarazo complicado, en comparación con el 2% de los embarazos normales. También se observó que las complicaciones cardiovasculares y cerebrovasculares son más frecuentes en pacientes con antecedentes de PE y de hipertensión gestacional.

El desarrollo vascular de la placenta

La placenta desempeña un papel central en la PE, ya que esta enfermedad sólo se produce en su presencia y remite, en la mayoría de los casos, luego del alumbramiento. La retención placentaria ha sido relacionada con distintos casos de eclampsia posparto que mejoraron después del legrado uterino.

Distintos estudios histopatológicos demostraron que la PE está asociada con la presencia de hipoperfusión e isquemia. Los hallazgos abarcaron el depósito de fibrina, el adelgazamiento de la íntima y la necrosis, entre otros. También se producen infartos placentarios secundarios a la oclusión de las arterias maternas espiraladas. Otra investigación estudió a las mujeres que viven a grandes alturas y demostró que presentan alteraciones del factor inductor de hipoxia similares a las encontradas en las mujeres con PE. Esta observación sugiere que la hipoxia actuaría como un factor contribuyente en la patogénesis de la PE.

La remodelación vascular placentaria

El citotrofoblasto extravellositario invade las arterias espiraladas de la decidua y del miometrio durante el desarrollo normal de la placenta. Estas células fetales invasivas sustituyen la capa endotelial de los vasos uterinos y los transforman en vasos de mayor calibre y capacitancia. Esto permite el aumento del flujo sanguíneo uterino para mantener el crecimiento del feto durante el embarazo. Esta transformación vascular no se produce en la PE, por lo que los vasos permanecen como de pequeño calibre y resistencia.

Un estudio mostró que en la PE no se produce la pseudovasculogénesis, un proceso por el cual el citotrofoblasto modifica la expresión de las integrinas y de las moléculas de adhesión celular en la superficie celular. La ausencia de este proceso determina que el citotrofoblasto no invada de manera adecuada a las arterias miometriales espiraladas.

En la actualidad, los factores proangiogénicos son objeto de estudio y se considera que cumplirían un papel importante en el desarrollo vascular placentario normal. Entre ellos se encuentran el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular tipo 1 (VEGFR-1), el VEGFR-2 y el factor inductor de hipoxia, entre otros.

La invasión del citotrofoblasto se encuentra regulada por distintos factores, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el VEGFR-1 y el factor de crecimiento placentario (PIGF). A pesar de estos hallazgos, se requiere la realización de más estudios acerca de estas señales.

La disfunción endotelial materna

La disfunción endotelial generalizada produce vasoconstricción e isquemia, lo que determina la aparición de las manifestaciones clínicas propias de la PE.

Se observó que la incubación de las células endoteliales con plasma de mujeres con PE causa disfunción endotelial, por lo que se estima que los factores circulantes provenientes de la placenta serían los responsables de los síntomas.

Otros estudios determinaron la presencia de estrés oxidativo, de activación plaquetaria y de inflamación, así como que muchas de estas alteraciones se presentan antes del inicio de los síntomas, lo que sostiene el papel principal de la disfunción endotelial en la patogénesis de la PE.

Las modificaciones hemodinámicas

En la PE no se observa la disminución de la resistencia vascular periférica y de la presión arterial, características del embarazo normal. Por el contrario, puede presentarse lo contrario, con aumento de dichos parámetros por vasoconstricción generalizada. Algunos investigadores sugieren que las pacientes con PE cursan dos estadios: el preclínico, con hiperdinamia manifiesta, y el hipertensivo, caracterizado por la presencia de vasoconstricción.

Las alteraciones renales y cerebrales

Distintos estudios demostraron la presencia de cambios histopatológicos a nivel glomerular que están representados por la endoteliosis glomerular. Esta se caracteriza por la inflamación generalizada, la vacuolización de las células endoteliales y la pérdida de la luz capilar. La lesión primaria afecta a las células endoteliales y los podocitos no presentan alteraciones en la etapa inicial de la enfermedad, a diferencia de lo que se observa en otros trastornos nefróticos.

La endoteliosis glomerular fue considerada por mucho tiempo la lesión patognomónica de la PE, pero estudios recientes demostraron que las alteraciones a nivel del endotelio representarían la exageración de un proceso que se presenta en la finalización de muchos embarazos normales.

El hallazgo de edema cerebral y de hemorragia cerebral intraparenquimatosa en la autopsia de mujeres que fallecieron por eclampsia es muy común. La aparición de edema cerebral en pacientes con eclampsia se correlaciona con la presencia de marcadores de daño endotelial, lo que insinúa que el edema es secundario a la disfunción endotelial y no al aumento de la presión arterial.

Los estudios por imágenes muestran lesiones similares a las encontradas en individuos con encefalopatía hipertensiva. La asociación de estas imágenes con el dolor de cabeza, las convulsiones, la alteración del estado mental y la HTA ha sido observada en pacientes con encefalopatía hipertensiva aguda, en aquellos con enfermedad renal, con eclampsia y con inmunosupresión. Este síndrome, denominado leucoencefalopatía posterior reversible, ha sido asociado con el uso de fármacos antiangiogénicos para el tratamiento del cáncer, lo que apoya la idea de que los factores antiangiogénicos se encuentran involucrados en la fisiopatología de la PE y de la eclampsia.

Las alteraciones en los factores angiogénicos

Las modificaciones que se producen en los factores angiogénicos circulantes cumplirían un papel importante en la patogénesis de la PE. Los primeros cambios descriptos fueron el aumento en la expresión de la tirosinquinasa tipo fms 1 soluble (sFlt-1) y la disminución de la señalización a través del PIGF y del VEGF. La sFlt-1 es una proteína constituida por el dominio de unión extracelular del VEGFR-1. Actúa como un antagonista del VEGF y del PIGF al unirse con ellos en la circulación para, de esta manera, evitar la unión con sus receptores endógenos. Distintos estudios han demostrado que la expresión placentaria de la sFlt-1 y los niveles maternos circulantes están aumentados en la PE, así como que dicho aumento en los niveles precede al inicio de los síntomas y está relacionado con la gravedad de la enfermedad. Además, estudios in vitro mostraron que la sFlt-1 provoca vasoconstricción y disfunción endotelial. Por lo tanto, esta proteína estaría involucrada en el mecanismo que vincula la placenta con la disfunción endotelial materna.

Otras investigaciones realizadas han comprobado alteraciones en otros factores angiogénicos. Entre ellas se encuentran los niveles plasmáticos elevados de la endostatina, que inhibe la angiogénesis, y los niveles aumentados de la endoglina soluble. Esta última es una forma alterada de receptor celular del TGF-beta que se une al factor de crecimiento para antagonizar sus efectos y cuyos niveles circulantes se elevan semanas antes del comienzo de la PE, al igual que la sFlt-1.

La señalización del VEGF y la vitalidad de las células endoteliales

El VEGF estabiliza las células endoteliales de los vasos maduros, en especial las de los fenestrados y sinusoidales de los órganos más afectados en la PE, que son los vasos del glomérulo renal, del cerebro y del hígado. Los efectos producidos por el antagonismo del VEGF fueron observados a partir de los ensayos con tratamientos antiangiogénicos contra el cáncer. En estos estudios, los anticuerpos anti-VEGF produjeron proteinuria, HTA y la pérdida del endotelio glomerular fenestrado, lo que muestra que la falta de VEGF, inducida por el exceso de sFlt-1, puede provocar los síntomas renales característicos de la PE.

El papel del PIGF no se conoce del todo pero se considera que estimula la angiogénesis en presencia de isquemia y de inflamación y contribuye con la aparición de lesiones ateroscleróticas.

Las señales angiogénicas en el desarrollo vascular placentario

La sobreexpresión placentaria de los ligandos y de los receptores del VEGF se observa durante el primer trimestre del embarazo, mientras que los niveles aumentados de la sFlt-1 se presentan a lo largo del tercer trimestre. Esto reflejaría un cambio fisiológico antiangiogénico en la placenta hacia el final del embarazo, situación que se corresponde con la finalización de la fase vasculogénica del desarrollo placentario.

Las consecuencias clínicas de los últimos avances

La detección, el monitoreo y el tratamiento temprano son estrategias que, según la práctica clínica, tienen beneficios para la salud maternofetal. La predicción de la PE permitiría un mejor control prenatal, un diagnóstico precoz y una intervención farmacológica más oportuna. La existencia de un marcador específico de PE facilitaría la realización de estudios acerca de los posibles tratamientos y de las estrategias de prevención de esta enfermedad. Sin embargo, aún no hay pruebas precisas para aceptar el uso clínico generalizado de los factores angiogénicos como método de pesquisa y de diagnóstico.

En la actualidad, el único tratamiento definitivo de la PE es el parto y el alumbramiento. Las nuevas estrategias terapéuticas están dirigidas a restablecer el equilibrio entre la actividad de los factores angiogénicos y antiangiogénicos en la circulación materna. Estas terapias pueden transformar la manera en que se trata esta enfermedad, lo que permitiría aplazar el parto con seguridad y generar un gran cambio en la morbimortalidad neonatal.

Conclusión

Los acontecimientos que dan inicio a la PE todavía no han sido dilucidados, pero los últimos estudios sugieren que el exceso de factores antiangiogénicos circulantes puede ser una de las posibles causas, destacan los autores. Por lo tanto, las consecuencias sobre el tratamiento de la PE serían de gran importancia.

Se requiere más investigación para definir con precisión la relación entre el desarrollo vascular de la placenta y la expresión de estos factores en el embarazo normal y en la PE. También se necesita estudiar con más detenimiento los mecanismos responsables de la variabilidad en la respuesta materna, concluyen los especialistas.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología