El Compromiso de la Función Renal no Afecta las Variables Farmacocinéticas del Voriconazol

• AUTOR : Abel S, Allan R, Wood N y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pharmacokinetics, Safety and Tolerance of Voriconazole in Renally Impaired Subjects: Two Prospective, Multicentre, Open-Label, Parallel-Group Volunteer Studies
• CITA : Clinical Drug Investigation 28(7):409-420, 2008
• MICRO : La insuficiencia renal no parece comprometer la farmacocinética del voriconazol. Sin embargo, en los pacientes con insuficiencia renal moderada se observa una asociación entre la depuración de la creatinina y los niveles plasmáticos del vehículo que se utiliza en los preparados para uso por vía intravenosa.

Introducción

El voriconazol es un agente antimicótico que se utiliza por vía oral e intravenosa. Luego de su ingesta, el fármaco se absorbe rápidamente y casi por completo; la concentración máxima se logra entre 1 y 2 horas después de la administración de la dosis; la biodisponibilidad estimada es de un 96%. Se distribuye ampliamente en los líquidos y tejidos corporales. Su farmacocinética no es lineal; hay acumulación en relación con la dosis y con el tiempo y la depuración es menor luego de la administración de múltiples dosis. En el estado de equilibrio después de múltiples dosis de 200 mg dos veces por día, la vida media de eliminación es de alrededor de 6 a 9 horas.

El voriconazol se metaboliza ampliamente en el hígado, por acción del sistema enzimático citocromo (CYP) P450, fundamentalmente por la CYP2C19, la CYP2C9 y en menor medida por la CYP3A4. Menos del 2% de la droga se elimina sin cambios por la orina; por lo tanto, las modificaciones de la función renal ejercerían pocos efectos sobre la depuración plasmática del fármaco. Los polimorfismos genéticos de la CYP2C19 determinan los niveles en plasma: casi tres veces más elevados en los sujetos con poca metabolización (PM) en comparación con los pacientes con extensa metabolización (EM). Los individuos heterocigotas con extensa metabolización (HEM) tienen niveles intermedios. Las personas PM (3% al 5% de los individuos de raza blanca) son portadores de dos alelos defectuosos en el CYP2C19.

En este artículo, los autores presentan los datos de dos estudios prospectivos que evaluaron los parámetros farmacocinéticos del voriconazol en pacientes con insuficiencia renal (IR). En el estudio A se utilizó una dosis de 200 mg por vía oral; en el estudio B se infundió voriconazol con el vehículo sulfobutil éter beta ciclodextrina (SBECD) que se elimina sin cambios, exclusivamente por vía renal. El objetivo del segundo estudio fue comparar la seguridad, la tolerabilidad y las variables farmacocinéticas del voriconazol con SBECD en sujetos sanos y con IR tratados durante 7 días.

Métodos

En las dos investigaciones se incluyeron hombres de 28 a 68 años con función renal normal o disminuida (según los valores de la depuración de la creatinina). En el estudio A se incluyeron 4 grupos: sujetos normales y pacientes con IR leve, moderada o grave (6 individuos por grupo). En los dos trabajos, la función renal normal se definió en presencia de una depuración de creatinina de 80 ml/min o más. En el estudio A, la IR leve, moderada y grave se definió con una depuración de creatinina de 41 a 60 ml/min, de 20 a 40 ml/min y de menos de 20 ml/min, respectivamente. Los valores de corte empleados en el segundo estudio fueron los establecidos por la Food and Drug Administration (IR moderada, depuración de creatinina de 30 a 50 mil/min). En ambos trabajos fue necesario que los enfermos tuvieran estabilidad de la función renal desde por lo menos 3 meses antes del estudio. No se incluyeron individuos con síndrome nefrótico, pacientes en diálisis y enfermos con otras patologías. Se permitió el uso simultáneo de betabloqueantes, de antagonistas de los receptores alfa adrenérgicos, de antagonistas de los canales de calcio y de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, entre otros fármacos. Los dos estudios tuvieron un diseño abierto, de grupos paralelos y multicéntrico.

Los participantes del estudio A recibieron una única dosis de voriconazol de 200 mg por vía oral; se prohibió la ingesta de alimentos desde 2 horas antes hasta una hora después. En el estudio B, los pacientes fueron tratados con voriconazol por vía intravenosa; se administraron dos dosis de carga de 6 mg/kg (96 mg/kg del SBECD) cada una, cada 12 horas. La dosis de mantenimiento fue de 3 mg/kg (48 mg/kg del SBECD) cada 12 horas entre el segundo y el sexto día. Se administró una dosis final de 3 mg/kg el séptimo día. El índice de infusión fue de 3 mg/kg/h.

En los dos estudios se tomaron muestras seriadas de sangre (hasta 48 horas después en el estudio A y hasta las 36 horas de la última dosis en el estudio B) para determinar los niveles séricos del voriconazol y del porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas.

La concentración en plasma se conoció con cromatografía líquida de alta resolución en el estudio A y con cromatografía y espectrometría en el estudio B. También se determinaron los niveles plasmáticos del SBECD y de la creatinina. El índice de depuración de la creatinina se calculó con la fórmula Cockcroft-Gault. En los sujetos con función renal normal se efectuó estudio genético de la CYP2C19.

Resultados

Los 24 participantes de los cuatro grupos del estudio A se incluyeron en el análisis farmacocinético y de seguridad. En el estudio B se incluyeron 13 pacientes tratados con voriconazol por vía intravenosa (6 con función renal normal y 7 con IR moderada). Doce enfermos (6 en cada grupo) completaron los 7 días de tratamiento. Las características demográficas fueron similares en todos los grupos; sin embargo, el índice de masa corporal fue más bajo en los individuos con IR grave en comparación con los enfermos con función renal normal (estudio A). Todos los enfermos con IR estaban tratados con otros fármacos (para la hipertensión, diabetes, enfermedad cardiovascular o enfermedad reumática).

En el estudio A, los principales índices de exposición al fármaco (el área bajo la curva de concentración [ABC∞] y la concentración máxima [Cmáx]) no estuvieron afectadas por el trastorno funcional renal. El mayor daño renal no se asoció con modificaciones importantes en dichos parámetros como tampoco en la fracción de droga libre (fu) o en el tiempo hasta la concentración máxima (tmáx). No se detectó una correlación entre la depuración del fármaco y la depuración de la creatinina (r2 = 0.07).

En los dos grupos del estudio B, la concentración plasmática en el estado de equilibrio se logró hacia el segundo día aunque la concentración mínima del voriconazol fue mayor en el grupo de sujetos con función renal normal y la Cmáx fue más baja en los individuos con IR moderada. Sin embargo, se registró una amplia variación interindividual. La exposición total al voriconazol fue inferior en los sujetos con IR moderada. No se observó una relación entre la depuración del voriconazol y la depuración de creatinina (r2 = 0.032).

Los niveles del SBECD fueron bajos en los sujetos con función renal normal; la concentración fue más alta en los enfermos con compromiso renal moderado al segundo día. No obstante, no se registraron otros aumentos en los días posteriores de tratamiento. Los pacientes con IR moderada presentaron una exposición total superior al SBECD, una Cmáx promedio más alta y una vida media de eliminación terminal promedio más prolongada en comparación con los sujetos con función renal normal. Se constató una fuerte asociación lineal entre la depuración del SBECD y la depuración de la creatinina (r2 = 0.857). En el modelo de regresión, una reducción del 50% en la depuración de creatinina se asoció con un descenso del 50% en la depuración del SBECD. Si bien se comprobó un aumento de la creatinina en el suero de tres enfermos, al sexto día no se observó una correlación entre la concentración del SBECD y el porcentaje de cambio de la creatinina en plasma (r2 = 0.053).

En cinco enfermos del estudio A se realizó análisis genotípico del CYP2C19 (un sujeto tenía genotipo HEM y cuatro tenían un genotipo EM). En el segundo estudio se identificó un sujeto PM en el grupo de individuos con función renal normal. Tres personas en el grupo de función renal normal y dos en el grupo de IR moderada fueron HEM; el resto se consideró EM. No se efectuó análisis farmacocinético según el genotipo.

Cinco sujetos del grupo A presentaron 6 efectos adversos; en todos los casos fueron aislados y en su mayoría, de intensidad leve a moderada. Sólo las cefaleas y la vasodilatación se consideraron posiblemente relacionadas con el tratamiento.

Doce de los trece participantes del grupo B presentaron 33 efectos adversos. Los eventos que aparecieron en más de un individuo fueron la sequedad bucal, las alucinaciones, los trastornos de la visión y la fotofobia. La mayoría fue de intensidad leve a moderada. El patrón de toxicidad fue semejante en los dos grupos; sin embargo, los eventos adversos visuales fueron más comunes entre los individuos con IR moderada. Los trastornos visuales se consideraron relacionados con el tratamiento; remitieron espontáneamente y no motivaron la interrupción de la investigación. Los dos casos de alucinaciones se consideraron asociados con los trastornos visuales; también desaparecieron espontáneamente.

Dos pacientes del grupo B con IR moderada presentaron un aumento superior al 30% en la concentración de la creatinina en sangre, respecto de los valores basales. Un participante presentó un aumento del 25%. Uno de los primeros fue retirado de la investigación después del sexto día de tratamiento; los restantes enfermos completaron los 7 días de infusión.

Discusión

En estos estudios se analizan la seguridad, los parámetros farmacocinéticos y la tolerabilidad del voriconazol administrado por vía oral e intravenosa en sujetos con función renal normal o con IR. Los resultados indican que el compromiso renal leve, moderado o grave no se asocia con efectos importantes sobre las variables farmacocinéticas del voriconazol, cuando se lo administra en una única dosis de 200 mg por vía oral. En opinión de los autores, la amplia variabilidad que se observó en el grupo A sería atribuible a la distribución no homogénea de los genotipos de la CYP2C19 en los diversos grupos.

En el segundo estudio se comprobó que la depuración promedio del voriconazol fue mayor en los individuos con IR respecto de los sujetos con función renal normal. Como consecuencia, la concentración mínima del voriconazol fue más baja en los pacientes con IR moderada, tal vez en relación con el mayor porcentaje de sujetos EM en este grupo.

Entre los individuos con función renal normal se detectaron dos EM y tres HEM; en el grupo de IR moderada, las cantidades fueron 5 y 1, respectivamente.

Por el contrario, el compromiso renal afectó la depuración del SBECD. Tres enfermos con IR moderada presentaron incrementos en la concentración de creatinina en plasma pero no se registró una asociación entre este parámetro y los niveles del SBECD.

Conclusión

Los resultados de estas dos investigaciones sugieren que la farmacocinética del voriconazol no se afecta en presencia de insuficiencia renal; la dosis del fármaco por vía oral no debe modificarse en estos enfermos. Por el contrario, la depuración del vehículo del voriconazol para infusión se reduce; la reducción se relaciona con la disminución de la depuración de la creatinina. Sin embargo, añaden los autores, en este estudio, los pacientes con IR moderada por lo general pudieron completar los 7 días de tratamiento. Más aún, la elevación de los niveles del SBECD no se relacionó claramente con el aumento de los niveles de la creatinina en plasma, un indicador de mayor deterioro de la función renal, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Infectología