Técnicas de Imagenología en la Enfermedad de Alzheimer Leve a Moderada: Un Estudio Piloto con Memantina.

• AUTOR : Schmidt R, Ropele S, Fazekas F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Longitudinal Multimodal Imaging in Mild to Moderate Alzheimer Disease: A Pilot Study with Memantine
• CITA : Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 79(12):1312-1317, Dic 2008
• MICRO : La enfermedad de Alzheimer es una afección que compromete principalmente la cognición y la memoria. Uno de los pilares actuales del tratamiento es la memantina, cuyos efectos parecen modificar el curso de la enfermedad.

Introducción y Objetivos

Si bien hasta ahora ningún tratamiento para la enfermedad de Alzheimer (EA) parece retrasar el curso de la afección, ha crecido el interés en la utilización de marcadores neuroimagenológicos que permitan evaluar la posibilidad de modificarlo. Dentro de este grupo, se proponen como posibles criterios de valoración en ensayos terapéuticos la pérdida de volumen cerebral y del hipocampo, los cambios en las concentraciones de N-acetilaspartato (NAA), colina (Ch) y mioinositol (MI) en el tiempo y la disminución de la perfusión cerebral, ya que existe un correlato entre la gravedad de los hallazgos histopatológicos y el rendimiento cognitivo.

Pocos ensayos en pacientes con EA utilizaron estas mediciones y, en la mayoría de los casos, sólo se ha considerado una única modalidad, lo cual brinda una visión restringida respecto de los cambios relacionados con la afección a lo largo del tiempo y selecciona algunos aspectos de la terapéutica, como el metabolismo, la función y la estructura cerebral. Estos aspectos se pueden apreciar con técnicas específicas de diagnóstico por imágenes. No obstante, todavía no se han investigado lo suficiente la viabilidad y las contribuciones de las diversas técnicas por imágenes a largo plazo en el estudio de las respuestas terapéuticas observadas en la EA.

El presente estudio piloto consistió en la observación e investigación, durante un año, de la viabilidad del diagnóstico con diversas técnicas por imágenes en pacientes con EA leve a moderada, asignados en forma aleatoria a un tratamiento con memantina o placebo. Los autores determinaron las variaciones temporales y la variabilidad mediante tomografía por emisión de positrones (PET) con F-fluorodesoxiglucosa (FDG), imagenología espectroscópica (chemical shift imaging, CSI) y resonancia magnética tridimensional (RM).

Pacientes y métodos

Se llevó a cabo un estudio piloto de grupos paralelos, de 52 semanas, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo. Los pacientes, de 50 años en adelante y en buenas condiciones de salud, se eligieron de acuerdo con los criterios diagnósticos de EA establecidos por el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) (DSM) IV y el National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer´s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA), un puntaje Hachinski < 4 y un puntaje del Mini-Mental State Examination (MMSE) entre 14 y 22.

Respecto del dilema ético que supuso la utilización de placebo, los autores decidieron establecer como requisito para el ingreso al estudio que los pacientes presentaran el antecedente de tratamiento fallido con inhibidores de la colinesterasa o la aparición de efectos adversos graves que hubieran obligado a suspender la terapéutica o que presentaran un puntaje > 14 en el MMSE. Se determinó que ante el empeoramiento clínico o cognitivo (evaluado por un puntaje < 15 en el MMSE), los pacientes deberían pasar al grupo de tratamiento activo, sin violar el aspecto de doble ciego para permanecer en el estudio.

Los pacientes en tratamiento con inhibidores de la colinesterasa debieron interrumpirlo 4 semanas antes de ingresaer al estudio.

Se excluyó del estudio a quienes presentaban enfermedades psiquiátricas, antecedentes de accidente cerebrovascular o estaban medicados con anticonvulsivos, antiparkinsonianos, Gingko biloba, corticosteroides sistémicos o insulina.

Todos los pacientes poseían un electrocardiograma (ECG) y una RM de menos de 1 año de antigüedad.

Se evaluaron, mediante técnicas por imágenes, el volumen cerebral total y del hipocampo, los cambios regionales en los niveles de los metabolitos cerebrales NAA y MI, y las diferencias regionales del metabolismo de la glucosa en los lóbulos frontal, parietal, occipital y temporal, y en los ganglios de la base.

Resultados

Se evaluaron 36 pacientes de características similares, de los cuales 32 (89%) completaron 26 semanas de seguimiento y 24 (67%) cumplieron con las 52 semanas de duración del estudio. Todos los pacientes tratados con memantina y el 94% del grupo placebo recibieron, además, medicación concomitante.

Luego de las 52 semanas, la disminución media del metabolismo de la glucosa en el cerebro fue de 2.3% y las áreas más afectadas fueron el lóbulo parietal (3.1%), los ganglios de la base (2.7%) y el lóbulo temporal (2.3%). Se observó, mediante PET y RM, que los pacientes tratados con memantina presentaron una menor disminución anual del metabolismo de la glucosa en todo el cerebro con respecto al grupo placebo. Por otra parte, se demostró una reducción significativa del volumen cerebral total y del hipocampo en todos los pacientes; no obstante, al finalizar el estudio se comprobó que en aquellos tratados con memantina, la disminución del volumen del hipocampo fue menor en comparación con el grupo placebo. Por último, no existió una relación significativa entre la disminución del volumen cerebral y del hipocampo y la reducción del metabolismo de la glucosa.

Los autores comentan que muchas de las imágenes obtenidas con la técnica CSI debieron ser eliminadas por deficiencias de calidad.

Discusión y conclusiones

Los investigadores afirman que han podido demostrar la viabilidad del uso de distintas técnicas de neuroimágenes, tanto funcionales como morfológicas, en un ensayo terapéutico de pacientes con EA moderada. Al finalizar el estudio se observó una disminución significativa en el metabolismo de la glucosa y en el volumen cerebral total y del hipocampo en el grupo de pacientes con EA que presentaron un deterioro clínico importante. Los resultados obtenidos respecto del grupo placebo fueron similares a los datos consignados por otros estudios, lo cual valida al presente ensayo.

Por otra parte, los expertos admiten que la técnica CSI presentó problemas, ya que los pacientes no pudieron cumplir con el tiempo estipulado para la obtención de imágenes de calidad aceptable. Expresan que no se observó ninguna relación entre los cambios metabólicos y volumétricos a nivel cerebral a lo largo del tiempo, puesto que en las áreas temporal y parietal derechas, donde se verificó una pérdida casi total del metabolismo, no se notó un agrandamiento significativo de los surcos cerebrales. Se puede concluir, entonces, que existe un período de latencia prolongado entre el deterioro funcional y la pérdida de células en la EA.

Este estudio fue el primero en utilizar técnicas de neuroimágenes para evaluar el efecto de la terapéutica con memantina. Este fármaco provoca un bloqueo en los receptores del N-metil-D-aspartato (NMDA), sin interferir en la actividad normal de dichos receptores y se lo considera un agente protector contra la excitotoxicidad. En el presente estudio se verificó en los pacientes tratados con memantina una menor pérdida de volumen en el hipocampo y un enlentecimiento en la reducción del metabolismo de la glucosa, aspecto que resalta la acción neuroprotectora de dicha sustancia. No obstante, los resultados no son estadísticamente significativos y pueden llevar a errores de interpretación. Este estudio fue diseñado y llevado a cabo con el objetivo de facilitar futuros ensayos.

La utilización de distintas imágenes permitió observar que la memantina, en el plazo de 1 año de tratamiento, tuvo efectos principalmente a nivel del hipocampo y no en todo el cerebro. Este aspecto es de difícil explicación, ya que se desconocen los mecanismos de la pérdida neuronal que subyace a la EA; sin embrago, se postulan 2 hipótesis: por un lado, que el hipocampo tiene una mayor participación en la EA leve a moderada y, en segundo lugar, que en esta área existe una mayor densidad de receptores para NMDA, especialmente en el área CA1.

Para concluir, los autores señalan que a partir de este estudio piloto se puede considerar viable la utilización de diferentes técnicas de neuroimágenes en una población de pacientes con EA leve a moderada y que se pueden detectar los cambios cerebrales por medio de todos los métodos de diagnóstico por imágenes evaluados, excepto la técnica CSI. Por otro lado, sugieren que la memantina tiene efectos que modifican el curso de la EA, como el enlentecimiento en la reducción del metabolismo de la glucosa y la menor atrofia a nivel del hipocampo. Por último, sostienen que son necesarios más ensayos terapéuticos que incluyan la utilización de PET y mediciones en el hipocampo para corroborar estos resultados.

Especialidad: Bibliografía