El Uso de la Loratadina durante la Gestación no Incrementa el Riesgo de Hipospadias en los Recién Nacidos

• AUTOR : Schwarz E, Moretti M, Nayak S, Koren G
• TITULO ORIGINAL : Risk of Hypospadias in Offspring of Women Using Loratadine During Pregnancy
• CITA : Drug Safety 31(9):775-788, 2008
• MICRO : TLa loratadina, un antihistamínico de segunda generación, no se asocia con un aumento significativo del riesgo de hipospadias en los hijos de aquellas mujeres que utilizaron el fármaco durante la gestación.

Introducción

El tratamiento de los trastornos alérgicos en las mujeres embarazadas siempre representa un problema médico. Los antihistamínicos (AH) de primera generación se usan desde hace mucho tiempo y se consideran relativamente seguros durante la gestación. En cambio, el empleo de los AH de segunda generación (los preferidos por los médicos y por los pacientes porque se asocian con un mejor perfil de tolerancia) todavía se encuentra sujeto a numerosos interrogantes. De hecho, diversos estudios clínicos y experimentales motivaron dudas en relación con su seguridad durante el embarazo. En 2001, un grupo de investigadores de Suecia sugirió que el tratamiento con loratadina durante la gestación incrementaría el riesgo de hipospadias (una anomalía congénita caracterizada por la ubicación anormal del meato uretral) en los hijos varones. Se estima que alrededor de 7 de cada 1 000 niños nace con este defecto en los Estados Unidos. Es más frecuente en hijos de mujeres de mayor edad, en los recién nacidos de aquellas que presentan diabetes gestacional y después de la fertilización in vitro. Los estudios en animales no brindaron resultados definitivos. Por ejemplo, en un modelo murino, la exposición a la loratadina en dosis muy superiores a las que se registran en los seres humanos no elevó el riesgo de trastornos del sistema reproductivo masculino. Sin embargo, otra investigación publicada en 2006 sugirió que la exposición a la loratadina podría asociarse con un mayor riesgo de estos trastornos, al menos en ratones. Dada la trascendencia clínica de esta situación, los autores realizaron una revisión sistemática y metanálisis para definir el perfil de seguridad de la loratadina, durante el embarazo.

Métodos

La revisión siguió los pasos sugeridos por el grupo MOOSE (Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology). Los trabajos al respecto se identificaron a partir de una búsqueda en las bases científicas tradicionales, entre 1989 y 2007. Se incluyeron estudios de cohorte, de casos y controles y series de casos que indicaron la incidencia de hipospadias en mujeres tratadas o no con loratadina durante la gestación. Los estudios incluidos debían referir el riesgo relativo (RR) o el odds ratio (OR). La metodología de los trabajos se valoró con la Newcastle-Ottawa Scale (NOS), de 0 a 4 puntos, donde 0 representa la menor calidad.

A partir de cada estudio, los autores tomaron los datos (sin considerar los posibles factores de confusión), los ordenaron en tablas de 2 x 2 y calcularon los OR y el error estándar para el riesgo de hipospadias en relación con la exposición a la loratadina. La sumatoria de los OR sin corrección -para cada tipo de exposición- se calculó con un modelo de efectos aleatorios. La sumatoria de los OR ajustados se generó a partir de las estimaciones puntuales ajustadas y de los errores estándar obtenidos en cada trabajo. Se analizaron separadamente los estudios de casos y controles y los de cohorte.

Resultados

Diez de los 1 402 estudios identificados fueron aptos para la revisión actual: 3 de casos y controles y 7 de cohorte. Los estudios fueron realizados en diversos países pero la mayoría de las pacientes incluidas era de Suecia. Los 3 estudios de casos y controles abarcaron 785 casos y al menos 3 702 controles (el número exacto no pudo establecerse porque se registró una superposición de las poblaciones de control entre dos trabajos). Los 7 estudios de cohorte incluyeron 2 635 pacientes expuestas a la loratadina durante la gestación y 446 248 mujeres no tratadas con AH, que dieron a luz un varón sano. Con la finalidad de evitar el doble recuento de una misma población, utilizada en más de un estudio, los autores seleccionaron aquellos trabajos de mayor calidad metodológica. En la mitad de las investigaciones se dispuso de información sobre el tratamiento materno, los diagnósticos durante la internación y la presencia de enfermedades concomitantes. En los 10 trabajos se analizó la relación entre el uso de la loratadina y el riesgo de hipospadias o de otras malformaciones fetales mayores y en 7 también se comunicó la relación entre el uso de otros AH y la evolución fetal. En 7 estudios se consideró la edad de la madre como factor de confusión y en algunas investigaciones también se efectuó la corrección según el antecedente paterno de hipospadias y el tabaquismo materno, entre otros.

Los 3 estudios de casos y controles tuvieron un puntaje de 7 a 8 puntos en la NOS (puntaje máximo de 9); en los de cohorte, el puntaje osciló entre los 5 y los 9 puntos. En conjunto, el metanálisis actual considera la información de 453 107 nacimientos masculinos. El 1.4% de los 2 694 varones de madres tratadas con loratadina durante la gestación presentaron hipospadias en comparación con el 0.9% de los 450 413 niños de madres no expuestas a la medicación. La sumatoria de los OR sin ajuste fue de 1.23 en los estudios de casos y controles, de 1.13 en los de cohorte y de 1.27 en todas las investigaciones evaluadas. Sin embargo, al excluir del análisis el trabajo que motivó la hipótesis que se evalúa en esta ocasión, el OR se acercó a la unidad (OR de 0.96), con poca heterogeneidad entre los trabajos.

La sumatoria del OR ajustado de hipospadias en las mujeres que recibieron loratadina durante la gestación, en comparación con las que no fueron tratadas con la medicación, fue de 0.95 en los estudios de casos y controles, de 1.23 en los de cohorte y de 1.28 en todas las investigaciones estudiadas. Por su parte, la sumatoria de los OR sin ajuste y ajustados de hipospadias en las mujeres expuestas a otros AH, respecto de las madres no expuestas, fue de 1.02 y de 0.97, respectivamente, en los estudios de casos y controles.

Discusión

Los resultados de esta revisión y metanálisis indican que el uso de la loratadina durante la gestación no incrementa el riesgo de hipospadias en los descendientes varones. El estudio original de Kallen y Olausson motivó preocupación porque reveló que 0.54% de las madres tratadas con loratadina durante la gestación tuvieron hijos con hipospadias en comparación con el 0.20% esperado en la población general. Los investigadores utilizaron, para la investigación mencionada, la información provista por el Swedish Medical Birth Registry y por el Swedish Registry of Congenital Malformations. Asimismo, los autores refirieron que sólo el 0.11% de los hijos de mujeres tratadas con otros AH durante la gestación presentaron esta malformación congénita. Los resultados motivaron, obviamente, gran preocupación en el ámbito profesional. Sin embargo, en 2006 el mismo grupo actualizó la investigación y no confirmó los resultados anteriores.

La otra revisión importante al respecto, añaden los expertos, se publicó en 2005, antes de que se comunicaran los hallazgos de tres amplios estudios, considerados en esta ocasión. Los resultados de la revisión actual confirman que el uso de la loratadina durante la gestación no incrementa de manera significativa el riesgo de hipospadias, una conclusión francamente alentadora dada la frecuencia de trastornos alérgicos y la necesidad de medicar correctamente a las mujeres embarazadas, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía