Todavía no se Dispone de Ninguna Estrategia Farmacológica Util para el Tratamiento de la Apnea Obstructiva del Sueño

• AUTOR : Hedner J, Grote L, Zou D
• TITULO ORIGINAL : Pharmacological Treatment of Sleep Apnea: Current Situation and Future Strategies
• CITA : Sleep Medicine Reviews 12(1):33-47, Feb 2008
• MICRO : A pesar de que se han estudiado múltiples opciones farmacológicas para el tratamiento de la apnea obstructiva del sueño, ninguna de ellas es realmente útil. Por el momento, la aplicación de presión positiva continua en la vía aérea representa la mejor estrategia terapéutica para estos pacientes.

Introducción

El tratamiento más común para la apnea obstructiva del sueño (AOS) consiste en la utilización de dispositivos mecánicos que generan una presión positiva continua en la vía aérea (PPCA). Aunque por lo general esta estrategia elimina los episodios de obstrucción respiratoria durante el sueño, el procedimiento no es bien tolerado por los enfermos y, además, no suele ser absolutamente eficaz en pacientes con AOS grave. El tratamiento simultáneo de los problemas subyacentes, tales como la hipertensión, la obesidad y los trastornos metabólicos, es esencial para reducir el riesgo de complicaciones cardíacas. El tratamiento farmacológico óptimo del trastorno del sueño todavía no se conoce y por el momento no se dispone de ningún agente que se asocie con resultados definitivamente favorables.

En esta revisión, los autores comentan los fármacos usados convencionalmente y algunas opciones más nuevas para el tratamiento de la AOS.

Ausencia de sistemas experimentales y modelos animales apropiados

Desde que se comienza a evaluar el efecto de un determinado fármaco hasta que se llega a la producción para su comercialización suelen pasar largos períodos y en cualquier caso es necesario contar con modelos animales o experimentales adecuados, ausentes en el caso de la AOS. Por ende, la investigación suele basarse en el análisis de sujetos con AOS inducida. Todos estos factores han complicado, y seguramente lo seguirán haciendo, el desarrollo de agentes eficaces.

Reconocimiento de los pacientes en los trabajos clínicos

La AOS puede ser central u obstructiva y un agente eficaz en uno de estos tipos puede no ser útil en enfermos con otro tipo de AOS. Más aun, los pacientes con apneas obstructivas puras pueden diferir en términos del peso, de la composición corporal o de la estructura del cráneo. Por ello es muy poco probable que un mismo agente sea eficaz en todos los enfermos con AOS.

Dificultades para establecer la gravedad de la apnea del sueño y para definir la evolución

El diseño del estudio, los dispositivos utilizados y la variabilidad de los registros polisomnográficos son algunos de los factores que deben ser tenidos en cuenta cuando se efectúan estudios para establecer la eficacia de un determinado medicamento en pacientes con AOS. Todavía no existe consenso en relación con la forma óptima de clasificar la gravedad del trastorno; en la mayoría de los trabajos se aplica el índice de apnea e hipopnea (IAH) que, sin embargo, en amplios estudios transversales sólo se correlacionó moderadamente con el riesgo de complicaciones cardiovasculares. Es posible que las mediciones de hipoxemia y de fragmentación del sueño sean de mayor utilidad en este sentido.

Tratamientos evaluados en la AOS

Modulación de la serotonina y de las monoaminas

En la década del 70 se publicaron algunos trabajos que mostraron el efecto favorable de los antidepresivos tricíclicos en la AOS. Sin embargo, la eficacia varió considerablemente de un estudio a otro según la población evaluada y la variable analizada. En un estudio a doble ciego, la protriptilina en dosis de 20 mg por día se asoció con reducción considerable del sueño REM y con mejoría de la oxigenación nocturna, respecto del placebo. Sin embargo, la duración y la frecuencia de las apneas no se modificaron con el tratamiento. Un estudio posterior no mostró diferencias sustanciales entre el fármaco y el placebo. La supresión del sueño REM (un estadio del sueño durante el cual se generan los episodios más graves de apnea) en asociación con el uso de protriptilina podría explicar los beneficios del fármaco a corto plazo. La mejoría de la depresión también podría contribuir al efecto positivo transitorio -este trastorno no es infrecuente en los pacientes con AOS-.

Un trabajo sugirió que el L-triptófano (el precursor de la serotonina) induce una disminución moderada de la AOS. Se sabe que la serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]) ejerce una influencia decisiva sobre el sueño y sobre las neuronas motoras de la vía aérea superior. Se ha propuesto que el aumento del tono muscular en esta última podría representar un objetivo terapéutico ideal en pacientes con AOS. De hecho, se observó que la inyección local de neurotoxina tetánica -que aumenta el tono muscular en la vía aérea- reduce los eventos respiratorios en perros. Sin embargo, la modulación de los receptores de serotonina en el control de la respiración es compleja y depende, en gran medida, del efecto de cada agente sobre los subtipos de dichos receptores. Por ejemplo, el ondansetrón (un antagonista de los receptores 5-HT3) redujo el índice de trastornos respiratorios durante el sueño REM en perros, pero no en los seres humanos. En ratas, los agonistas del receptor cannabinoide inhiben los efectos excitatorios de la serotonina y bloquean la exacerbación de la apnea inducida por la serotonina, un fenómeno que sugiere que la regulación combinada de los receptores de cannabinoides y de serotonina podría influir en la expresión de la apnea.

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, tales como la fluoxetina, han sido estudiados en pacientes con AOS. El fármaco se asoció con una reducción aproximada del 40% en el IAH, mientras que la paroxetina fue menos eficaz.

La mirtazapina ejerce propiedades agonistas sobre los receptores 5-HT1 y efectos antagonistas sobre los receptores 5-HT2 y 5-HT3. En personas sanas, la mirtazapina aumenta el sueño de onda lenta sin supresión del sueño REM. En modelos animales, la mirtazapina suprimió la apnea del sueño y, en un trabajo en seres humanos, el fármaco en dosis de 4.5 mg y 15 mg por día, disminuyó el IAH en comparación con el placebo. Sin embargo, la mirtazapina se acompaña de sedación y de aumento de peso, que ejercen efectos negativos en pacientes con AOS. Por el momento, estos fármacos no se recomiendan en el tratamiento de la AOS.

Acetilcolina

Los agentes que modulan la actividad colinérgica representan otros candidatos para ser usados en pacientes con AOS. La acetilcolina, uno de los principales neurotransmisores del sueño REM, participa en la modulación de la conducción nerviosa respiratoria. Según una teoría, la mayor actividad colinérgica podría ser beneficiosa en sujetos con AOS. La fisostigmina es un inhibidor de la colinesterasa que aumenta la actividad muscarínica y nicotínica. En un estudio, el agente se asoció con una reducción del 23% del IAH en comparación con el placebo. Las disminuciones más importantes en el IAH se registraron en el sueño REM y hacia el final de la noche. Aunque el inhibidor de la colinesterasa donepecilo se asoció con los mismos resultados que la fisostigmina, los hallazgos de estudios más recientes no han sido tan alentadores y por el momento se requiere más investigación para establecer el papel de estos fármacos en el tratamiento de enfermos con AOS.

La nicotina es un estimulante respiratorio colinérgico y un fuerte activador de la musculatura de la vía respiratoria superior. Sin embargo, los resultados con este agente no fueron concluyentes.

Teofilina y aminofilina

La teofilina modifica la ventilación mediante múltiples mecanismos. Un estudio controlado con placebo mostró una reducción del IAH del 20% en los enfermos tratados con teofilina, pero la calidad del sueño empeoró. La información en conjunto sugiere que esta droga no sería útil en el tratamiento de los pacientes con AOS aunque podría ser de alguna ayuda en los sujetos con trastornos respiratorios más complejos.

En un estudio, la infusión de aminofilina redujo la apnea central pero no los eventos obstructivos; además, la estructura del sueño se agravó.

Inhibidores de la anhidrasa carbónica

La acetazolamida aumentaría el control respiratorio central. En un trabajo controlado, la administración de 250 mg 2 veces por día en pacientes con trastornos respiratorios del sueño asociados con elevadas altitudes se asoció con la restauración casi completa de la ventilación y con mejoría de la saturación de hemoglobina. Otra investigación señaló una reducción de casi un 80% en la frecuencia de las apneas después de 1 semana de tratamiento y varios estudios revelaron que la acetazolamida en dosis de 250 mg por día reduce las apneas centrales y los despertares en pacientes con AOS predominantemente central; el efecto favorable se mantuvo en el tiempo.

Los efectos adversos del fármaco incluyen cambios en los electrolitos, parestesias, náuseas y nocturia.

GABA y glutamato

Se sugirió que la hipoxia episódica podría acelerar la progresión de la AOS. En un estudio, una única dosis del agonista del GABA -baclofeno (25 mg)- se acompañó de una leve reducción de la saturación de hemoglobina durante el sueño aunque no se observaron cambios en el IAH. Los estudios en animales sugieren que la respuesta ventilatoria a la hipoxia depende de la activación del receptor de glutamato N-metil-D-aspartato. En un estudio a doble ciego, el antagonista del glutamato, sabeluzol, redujo los eventos de hipoxia. Sin embargo, los resultados con otro antagonista del receptor fueron desalentadores.

Otros neurotransmisores

El antagonista selectivo de los receptores opioides -naloxona- no produjo efectos favorables en pacientes con AOS. En cambio, la naltrexona se asoció con mejoría del patrón de gases en sangre y con una reducción leve del IAH.

Hormonas sexuales

Los estudios epidemiológicos mostraron un incremento de los trastornos de la respiración durante el sueño en las mujeres posmenopáusicas. Sin embargo, los estudios con progesterona y estrógenos no brindaron resultados categóricos. Probablemente el efecto de la progesterona sea más marcado en las mujeres con obstrucción parcial de la vía respiratoria superior. La administración de testosterona redujo la respuesta respiratoria a la hipoxia y agravó la apnea del sueño en sujetos con hipogonadismo y en pacientes de edad avanzada.

Hormonas tiroideas

La AOS es más frecuente en los pacientes con hipotiroidismo y especialmente en aquellos con índice de masa corporal elevado. En un estudio, la administración de hormona tiroidea en pacientes con hipotiroidismo se asoció con una reducción marcada de la frecuencia de apnea; en otros trabajos, sin embargo, los resultados no fueron favorables. Por el momento, la PPCA sigue siendo el tratamiento de elección en pacientes con hipotiroidismo y AOS, tratados con reemplazo hormonal.

AOS y acromegalia

La AOS es común en los enfermos con acromegalia por la hipertrofia del tejido blando en la vía aérea; se estima una prevalencia del 13% al 19%. En un estudio, el tratamiento con octreotida, un análogo de la somatostatina, redujo el IAH en un 50%. Aun así, la PPCA sigue siendo el tratamiento de elección para estos enfermos.

Gases

Los eventos de apnea se caracterizan por la hipoxemia. Aunque algunos estudios sugirieron que la administración intranasal de oxígeno mejora la saturación de la oxihemoglobina, los trabajos más recientes no confirmaron los resultados. La aplicación transtraqueal de oxígeno también mejoraría el perfil de gases en sangre, pero esta modalidad de tratamiento no tiene aplicabilidad en el total de los pacientes con AOS. El oxígeno parece actuar fundamentalmente en los enfermos con apnea central; algunos estudios en marcha tienen por objetivo determinar la utilidad de la terapia con oxígeno a largo plazo en sujetos con insuficiencia cardíaca.

La inhalación de CO2 durante el sueño ocasiona aumento marcado de la actividad de los músculos inspiratorios de la vía aérea superior. El tiempo de apnea se reduce significativamente pero la utilización de esta modalidad se complica por problemas metodológicos.

AOS y reflujo gastroesofágico

La obesidad y el consumo de alcohol predisponen a la aparición de AOS y de reflujo gastroesofágico. Aunque la relación causal entre ambos trastornos todavía es incierta, el incremento de la presión intratorácica asociado con la AOS podría participar en el reflujo nocturno y se ha observado que la PPCA mejora ambas alteraciones.

El reflujo ácido puede inducir edema de los tejidos blandos, con lo cual se incrementa la obstrucción de la vía respiratoria superior. Sin embargo, la utilidad de la terapia para el reflujo en los trastornos respiratorios asociados con el sueño es discutible.

AOS y obesidad

Se estima que más del 50% de las personas obesas tiene AOS y el índice de masa corporal presenta una relación lineal con la gravedad del trastorno respiratorio. La reducción del peso en un 1% se acompaña de una disminución del IAH del 3%. Los fármacos que se utilizan en el tratamiento de la obesidad, sibutramina, orlistat y rimonabant, entre otros, se asocian con mejoría de la AOS.

AOS e hipertensión

La hipertensión sistémica y el tratamiento antihipertensivo son comunes en enfermos con AOS. El cilazapril (un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) y el metoprolol (un betabloqueante) mejoraron moderadamente la AOS. En cambio, en otro estudio, el celiprolol no indujo modificaciones en el IAH. Por su parte en una investigación que comparó varios agentes antihipertensivos no se observó en ningún caso una franca mejoría del trastorno respiratorio. En conjunto, la información disponible sugiere que el tratamiento antihipertensivo tiene un escaso efecto sobre la AOS; a la inversa, la eliminación de los eventos de apnea mediante la PPCA no normaliza la hipertensión en todos los enfermos hipertensos con AOS.

Otras estrategias farmacológicas

La aplicación tópica de lubricantes en los tejidos blandos de la vía aérea superior se asoció con una reducción moderada del IAH sin modificaciones en el patrón del sueño. La administración de surfactante fue de utilidad en algunos enfermos.

La rinitis alérgica perenne es más frecuente en los pacientes con AOS. En un estudio, la aplicación tópica de fluticasona se acompañó de una reducción de la resistencia al flujo aéreo nasal y de una disminución del IAH en alrededor de un 25%.

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) se encuentra elevado en los enfermos con AOS, independientemente de la obesidad. El etanercept (un inhibidor del TNF-alfa) redujo el IAH en un 15%. El fármaco también sería útil para mejorar la somnolencia diurna.

El modafinilo mejora la somnolencia y la calidad de vida en algunos pacientes con AOS tratados con PPCA.

Conclusión

Por el momento no existe ningún tratamiento farmacológico eficaz para la AOS. Para que se generen drogas eficaces es necesario disponer de modelos experimentales y animales adecuados que permitan evaluar todos los aspectos relacionados con el trastorno respiratorio, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología