Alternativas Terapéuticas para Infecciones por Neumococos Resistentes

• AUTOR : Van Bambeke F, Reinert RR, Peetermans WE y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Multidrug-Resistant Streptococcus pneumoniae Infections: Current and Future Therapeutic Options
• CITA : Drugs 67(16):2355-2382, 2007
• MICRO : Algunos investigadores sostienen que, con excepción de la meningitis, actualmente la mayoría de las infecciones por neumococos resistentes a la penicilina pueden ser tratadas adecuadamente con betalactámicos.

Introducción

Las enfermedades producidas por Streptococcus pneumoniae, como la neumonía adquirida de la comunidad (NAC), la bacteriemia y la meningitis, representan una causa importante de mortalidad y morbilidad a nivel mundial. Recientemente, el tratamiento de estas infecciones se ha complicado con la aparición de cepas de neumococos resistentes a múltiples antibióticos.

Los autores analizaron las alternativas terapéuticas actuales para las infecciones por estas cepas de neumococos sobre la base de los datos epidemiológicos acerca de la resistencia a los antibióticos. Además, revisaron algunos fármacos experimentales con mayor actividad frente a neumococos resistentes.

Resistencia del S. pneumoniae a los antibióticos

S. pneumoniae presenta varios mecanismos para desarrollar resistencia a los efectos de los antibióticos. A su vez, la resistencia a los betalactámicos reside en alteraciones de las proteínas fijadoras de penicilina. En cambio, la resistencia a los macrólidos se debe a la metilación del ARN ribosómico y a la bomba de eflujo, que expulsa moléculas del antibiótico desde el interior de las bacterias. Los mecanismos responsables de la resistencia a las fluoroquinolonas generalmente involucran la mutación de las topoisomerasas.

En las últimas décadas se han implementado estudios de vigilancia a gran escala para observar la resistencia antibiótica de S. pneumoniae. Estos programas registran las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) de varios antibióticos frente a las distintas cepas de S. pneumoniae aisladas. Esto permite clasificar las cepas como resistentes, intermedias o susceptibles de acuerdo con su vulnerabilidad a cada antibiótico evaluado. Los autores consideran importante mencionar que recientemente se han modificado los puntos de corte para definir una cepa como susceptible (< 2 mg/l), intermedia (4 mg/l) y resistente (> 8 mg/l). Afirman que esto reduce artificialmente el porcentaje de aislamientos «resistentes» y clasifica a cepas con proteínas fijadoras de penicilina mutantes como no resistentes.

La resistencia antibiótica del neumococo varía geográficamente. Se ha registrado una baja tasa de resistencia del neumococo a la penicilina en Europa Occidental, Europa Central y Europa del Norte. En cambio, en Francia, España, EE.UU., México, Africa y Asia se ha constatado una elevada prevalencia de resistencia. Los expertos agregan que la distribución de cepas resistentes a los macrólidos es muy parecida a la observada para los betalactámicos. Por último, indican que, aunque las tasas son bajas, ya se han registrados cepas resistentes a las fluoroquinolonas en algunos países como EE.UU., México, Canadá y Francia y también en algunas zonas de Asia.

Afirman que resulta preocupante el hecho de que, en los últimos años, varios estudios han registrado un aumento de la prevalencia de neumococos resistentes a varios antibióticos. Indican que, a nivel mundial, más de un tercio de los aislamientos de S. pneumoniae son resistentes a los antibióticos. Esta resistencia se extiende por medio de clones que dominan la población neumocócica. Por esta razón, la identificación y el control de éstos resultan fundamentales para evitar la propagación de bacterias resistentes a múltiples antibióticos. Los investigadores explican que la tipificación molecular permite que cualquier laboratorio identifique una cepa neumocócica al comparar secuencias de su ADN con los registros en una base de datos central ubicada en la world wide web (red mundial). Por otro lado, agregan que la vacunación constituye otra estrategia para evitar la extensión de clones resistentes a varios antibióticos. Además, esta intervención reduce el número de infecciones asociadas al neumococo.

Alternativas terapéuticas actuales para S. pneumoniae resistente a múltiples antibióticos

Según los autores, en general, la neumonía neumocócica resistente a la penicilina puede ser tratada en forma adecuada con los regímenes terapéuticos actuales. Citan que en un metanálisis reciente, la resistencia a la penicilina se asoció con mayor mortalidad provocada por la enfermedad neumocócica. Sin embargo, los investigadores concluyeron que la terapia antibiótica aparentemente no fue responsable de la mayor mortalidad. Asimismo, otros estudios también indicaron que la terapia con betalactámicos no se asocia con mayor mortalidad por infecciones neumocócicas. Según los autores, estos hechos pueden deberse a factores relacionados con la farmacocinética y la farmacodinamia de estos antimicrobianos. Argumentan que las concentraciones séricas de betalactámicos administrados adecuadamente exceden las CIM de todas los cepas neumocócicas no susceptibles a la penicilina y las de la mayoría de las cepas resistentes.

Con respecto a la meningitis neumocócica, la falta de susceptibilidad a la penicilina ha sido asociada a consecuencias negativas en algunos pacientes y se ha comprobado que es un determinante independiente de mortalidad. Resulta difícil evaluar los factores farmacocinéticos y farmacodinámicos en esta enfermedad. Indican los expertos que la penetración de los antibióticos a través de la barrera hematoencefálica puede ser modificada por el grado de inflamación o por la administración de corticoesteroides. Las normas actuales recomiendan una terapia combinada con vancomicina más una cefalosporina de tercera generación para el tratamiento empírico de la meningitis, en regiones con alta prevalencia de neumococos no susceptibles a la penicilina.

La neumonía neumocócica resistente a los macrólidos ha sido asociada con falta de respuesta a la terapéutica. Por esta razón, las normas estadounidenses y europeas no recomiendan la monoterapia con estos antibióticos para el tratamiento empírico de la NAC. Esta falta de respuesta también ha sido registrada con las fluoroquinolonas en varios casos de enfermedad neumocócica resistente a estos antibióticos. Actualmente, las normas estadounidenses y europeas sólo recomiendan el uso de fluoroquinolonas en regiones con tasas de resistencia del neumococo clínicamente significativas para los antibióticos de primera línea y en aquellos individuos alérgicos a los antimicrobianos alternativos.

Nuevos antibióticos para el tratamiento de las infecciones por S. pneumoniae

Debido a que los microorganismos grampositivos se han vueltos resistentes a múltiples antibióticos, en la actualidad existe gran interés por elaborar fármacos eficaces contra estos gérmenes. La mayoría de los nuevos antibióticos son derivados de una clase terapéutica preexistente y presentan mayor actividad frente al neumococo. Según afirman los autores, algunos de estos derivados tienen nuevas acciones farmacodinámicas y evitan los mecanismos de resistencia actuales, como por ejemplo los nuevos glicopéptidos y cetólidos. En cambio, otros fármacos son simplemente menos susceptibles a los mecanismos de resistencia. Este es el caso de las nuevas fluoroquinolonas o los macrólidos, que son expulsados a través de la bomba de eflujo con menos eficiencia que las formulaciones previas.

Dentro de la clase de los betalactámicos, el ceftobiprol, la ceftarolina y el RWJ-54428 son nuevas cefalosporinas diseñadas para tener mayor actividad frente a Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM). Estos compuestos también presentan una CIM baja frente a cepas de S. pneumoniae, con una susceptibilidad intermedia a la penicilina o resistentes a ésta. Actualmente, se realizan ensayos de fase III con el ceftobiprol para determinar su utilidad en infecciones cutáneas complicadas y en la neumonía causada por SARM. Asimismo, se investiga la eficacia de la ceftarolina para el tratamiento de infecciones tanto cutáneas como de los tejidos blandos provocadas por SARM. Indican los expertos que tanto el ceftobiprol como la ceftarolina sólo están disponibles para su administración por vía intravenosa. En cambio, el faropenem medoxomil es un nuevo carbapenem oral diseñado para el tratamiento ambulatorio. Se realizaron estudios que revelan que este fármaco es clínicamente superior o equivalente a la cefuroxima para el tratamiento de la rinosinusitis bacteriana y presenta menos efectos adversos que la amoxicilina con ácido clavulánico. El faropenem medoxomil podría proporcionar una alternativa terapéutica pero se debe evaluar su actividad frente a cepas resistentes y su eficacia en otras indicaciones como la NAC.

Por otra parte, los nuevos glicopéptidos han sido diseñados para mantener su actividad frente a los enterococos y a los estafilococos resistentes a la vancomicina. Estas sustancias desestabilizan la membrana de la célula bacteriana, lo que los hace especialmente eficaces contra los microorganismos grampositivos. Al momento del estudio, los ensayos sólo se dirigían al uso de estos antibióticos para infecciones por SARM, como la neumonía intrahospitalaria. Sin embargo, a partir de estudios clínicos de fase III, se ha revelado que estos compuestos son tan eficaces como las cefalosporinas para el tratamiento de la NAC.

Los investigadores afirman que, aunque el papel de los macrólidos en la infecciones neumocócicas se ve limitado por cuestiones de resistencia, los nuevos cetólidos (telitromicina) pueden ofrecer una alternativa terapéutica. Indican que estas sustancias no son tan susceptibles a los mecanismos de resistencia utilizados en la actualidad, ya que se pueden fijar a dos sitios de los ribosomas e impedir la síntesis proteica en los ribosomas de microorganismos resistentes a los macrólidos. Además, son expulsados por las bombas de eflujo con menos eficacia que éstos. Consideran importante mencionar que, aunque los cetólidos presentan mayor actividad contra patógenos intracelulares, se los ha asociado con hepatotoxicidad. Por esta razón, la Food and Drug Administration (FDA) ha limitado el uso de la telitromicina únicamente al tratamiento de la NAC.

Según los autores, aunque la tigeciclina no está indicada para las infecciones neumocócicas resistentes a múltiples antibióticos, podría ser una alternativa terapéutica. Señalan que dicha sustancia no presenta resistencia cruzada con los antibióticos actuales dirigidos a los neumococos o a SARM. Por esta razón, la FDA autorizó el uso no oficial de esta medicación para el tratamiento de la neumonía resistente a múltiples antibióticos.

Las fluoroquinolonas presentan varias características que las hacen interesantes para el tratamiento de las infecciones neumocócicas, entre las que se incluyen: 1) su administración una vez por día; 2) su fácil intercambio de la forma parenteral a la vía oral; 3) su amplio espectro antimicrobiano que cubre bacterias responsables tanto por la neumonía típica como de las formas clínicas denominadas atípicas y 4) su rápido efecto bactericida. Sin embargo, estos fármacos también podrían asociarse con consecuencias negativas. Indican que su amplio espectro de actividad tiene el potencial de seleccionar bacterias resistentes y alterar la flora endógena. Además, estas sustancias han sido relacionadas con efectos adversos graves y numerosas interacciones farmacológicas.

Especialidad: Bibliografía - Infectología - Neumonología